國內外慢性乙肝(CHB)治療指南均將“通過抗病毒治療阻斷肝臟疾病進展，減少肝硬化、失代償期肝病和肝細胞癌(HCC)的發(fā)生，從而改善生存和生活質量”作為CHB治療的終目標。因此，恩替卡韋(ETV)等強效核苷(酸)類藥物(NUC)長期治療是否減少或阻斷HBV相關HCC的發(fā)生，成為乙肝治療領域受關注的話題之一。近日，在2013亞太肝病研究學會(APASL)年會上，多位國際知名專家報告了這方面的研究成果，為解答前述問題提供了更為充分的證據(jù)。
HBV 感染與 HCC 發(fā)生密切相關
南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 侯金林
HCC的發(fā)生率和死亡率分別居全球第5位和第4位。世界范圍內，半數(shù)以上的HCC與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關，在HBV感染高流行的亞洲，這一比例高達70%~80%。
HBV與HCC的密切關聯(lián)已被基礎研究和流行病學數(shù)據(jù)證實。HBV的致癌機制是多方面的，感染病毒的肝細胞因慢性炎癥受損、進而導致纖維化和肝硬化的過程中，宿主DNA可發(fā)生突變;HBV基因組整合入宿主DNA導致的染色體不穩(wěn)定可引起基因表達和功能的改變;HBx蛋白通過干預細胞轉錄和信號傳導在HBV致癌中發(fā)揮重要作用。
中國臺灣REVEAL研究從流行病學角度證實HBV與HCC的相關性。通過對3653例乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者長達13年的隨訪，發(fā)現(xiàn)高病毒載量與HCC死亡風險增加有關，基線HBV DNA≥104~5 拷貝/毫升可能是患者發(fā)展為肝硬化和HCC的獨立預測因素。
ETV 是抗 HBV 治療成功的優(yōu)選之一
NUC的誕生為治療HBV感染提供了有力武器。著眼于抗病毒療效、低耐藥、長期安全性和依從性選擇初始治療藥物，是CHB長期管理成功及遠期獲益大化的關鍵。ETV因強效抗病毒、高耐藥基因屏障及良好的安全性和依從性，被權威指南推薦為CHB治療的一線或優(yōu)選治療藥物之一。
ETV臨床試驗結果顯示，ETV治療5年，94%的患者HBV DNA<300 拷貝/毫升;長期治療可逆轉肝纖維化，減少肝硬化患者進展為失代償、HCC或肝相關死亡的發(fā)生率。耐藥發(fā)生可抵消已取得的抗病毒療效，ETV擁有高耐藥基因屏障，6年耐藥發(fā)生率僅為1.2%。在NUC治療過程中備受關注的乳酸酸中毒和骨密度降低等安全性方面的問題，ETV的發(fā)生率極低。
ETV在臨床實踐中的療效和安全性與全球臨床試驗數(shù)據(jù)一致。REALM研究是迄今全球大規(guī)模的ETV治療CHB的臨床實踐研究，中國研究包括50家中心5333例患者，64%為乙肝e抗原(HBeAg)陽性，ETV 1年和長期(192周)治療后HBV DNA<50 IU/ml的比例均遠高于其他NUC，而安全性相當。中國香港5年隊列研究包括222例CHB初治患者，90%為HBeAg陽性，結果顯示，ETV治療5年后HBV DNA<20 IU/ml的比例為97%，HBeAg血清學轉換率為67%，累計耐藥發(fā)生率僅為1.2%。意大利隊列(5年)研究證實了ETV單藥長期治療對歐洲患者的良好療效。一項歐洲多中心VIRGIL研究包括10個歐洲中心的372例CHB初治和經治患者，其中89例為肝硬化患者(9例為失代償期)，發(fā)現(xiàn)對ETV治療有應答者的疾病進展風險較無應答者顯著降低70%。
ETV 長期治療與 HCC ：真實實踐證據(jù)
阻斷疾病進展至HCC是CHB長期治療的重要目標之一。新近的多項研究證實，有效的抗病毒治療雖不能完全阻止HCC發(fā)生，但可顯著降低HCC的遠期發(fā)生風險。在現(xiàn)有NUC中，拉米夫定(LAM)雖可降低HCC風險，但高耐藥發(fā)生率可能抵消其長期獲益;ETV不僅在抗病毒作用方面擁有豐富的循證醫(yī)學證據(jù)，在降低HCC發(fā)生等方面亦積累了多項有力的證據(jù)，而替諾福韋(TDF)治療對HCC發(fā)生風險的影響目前數(shù)據(jù)相對較少。
預防 HCC 發(fā)生
中國臺灣和日本學者完成的研究均顯示ETV長期治療可顯著降低HCC風險。在2013 歐洲肝臟研究學會(EASL)年會上報告的臺灣研究納入ETV治療患者706例，均為HBeAg陰性、肝硬化且無HCC病史，并納入196例患者作為歷史性對照，隨訪結果顯示，ETV組的HCC發(fā)生率顯著低于對照組(12%對48.2%)，ETV是HCC風險降低的風險因子(HR為0.391)。
日本虎門醫(yī)院在2013 年APASL年會上報告的研究以未接受NUC治療(當時尚無NUC)的過往患者為對照組，結果顯示，與對照組相比，ETV治療可使5年HCC發(fā)生風險降低超過60%(HR為0.37)，以肝硬化患者獲益更明顯。且接受ETV治療的肝硬化患者5年HCC發(fā)生率顯著低于LAM治療者(7%對22.2%，圖1)。應用HCC風險評分工具對患者進行分層后顯示，高?；颊呓邮蹺TV治療后的HCC風險降低明顯。
韓國學者報告，ETV治療應答可顯著降低HCC風險，即使在進展期肝硬化患者中亦有顯著獲益。研究納入的患者中32.1%(104/324例)為失代償期肝硬化，結果顯示，與ETV治療無應答者相比，對ETV有應答者發(fā)生HCC的比例顯著降低[15%(42/278)對37%(17/46)]。
來自希臘的HepNet研究顯示，ETV在降低HCC風險方面優(yōu)于LAM(至少在非肝硬化患者中)。該研究的ETV與LAM治療隊列分別包括321和818例患者，60個月隨訪結果顯示，兩組的HCC累計發(fā)生率有顯著差異(2.8%對5.6%)。
改善 HCC 患者生存
日本學者報告，初始選擇ETV治療可顯著改善HBV相關HCC患者根治性治療后的生存率，生存率提高60%以上(HR為0.33)。該研究納入HCC患者70例，35例接受ETV治療，35例未接受任何NUC治療。ETV治療組與對照組患者的1年和3年生存率分別為88%對86%、77%對48%，120周后ETV組和對照組分別有6和24例患者死亡(圖2)。多因素回歸分析顯示，ETV治療和腫瘤分期是影響生存的獨立風險因子。
降低 HCC 術后復發(fā)
韓國爾大學醫(yī)院學者報告的一項歷時4年的前瞻性研究顯示，對于合并HCC的CHB患者，根治性治療后給予ETV治療可降低HCC復發(fā)風險，改善無疾病生存(DFS)。患者分為NUC治療組(48例，接受ETV和其他NUC者分別為29和19例)和非治療組(58例)。結果顯示，ETV治療較非NUC治療組可顯著降低HCC復發(fā)風險(比值比為0.454)。
HCC 風險預測工具的價值
基于對HBV與HCC密切關系的深入認識，目前已建立了幾種HCC風險預測工具(例如REACH-B、GU-HCC評分以及GAG-HCC)，并一致納入了基線病毒載量這一重要參數(shù)。
香港中文大學今年發(fā)表的在一組1531例接受ETV治療的CHB患者中進行的回顧—前瞻性研究顯示，前述HCC風險評分均具有較高的預測準確度。應用這些評分工具可對患者進行風險分層，協(xié)助患者正確就醫(yī)，甄別出可能從治療中獲益的患者人群，從而在高發(fā)地區(qū)對醫(yī)療資源進行合理分配。
總 結
有效的抗病毒治療雖不能完全阻止但可顯著降低HCC發(fā)生，達到CHB治療終點的關鍵在于藥物選擇。為了大限度阻止終末期肝病尤其是HCC的發(fā)生，應對CHB患者給予有效且能快速降低病毒載量的藥物治療，并兼顧長期治療的安全性以及低耐藥發(fā)生率。ETV可強效持久抑制病毒復制，耐藥發(fā)生率低，長期應用具有良好的安全性和耐受性，依從性好，可簡化長期管理的難度，并被多項臨床試驗和臨床實踐數(shù)據(jù)證實，可有效減少HCC發(fā)生，是CHB患者大化遠期獲益的優(yōu)選藥物之一。
