2013年6月，英國(guó)國(guó)立優(yōu)質(zhì)衛(wèi)生和保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE) 發(fā)布更新了《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)。這是NICE 發(fā)布的第5 個(gè)慢性乙型肝炎 (CHB) 診療指南。
迄今為止，NICE 發(fā)布的乙型肝炎相關(guān)的指南或規(guī)范包括：2006 年阿德福韋酯和聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a)治療CHB 第96 號(hào)技術(shù)評(píng)估指南、2008 年替比夫定和恩替卡韋(ETV) 治療CHB 第153 號(hào)和第154 號(hào)技術(shù)評(píng)估指南、2009 年替諾福韋酯(TDF) 治療CHB 第173 號(hào)技術(shù)評(píng)估指南和2013 年《指南》，該《指南》更新了第96 號(hào)技術(shù)評(píng)估指南，并將第153 號(hào)、第154 號(hào)和第173 號(hào)技術(shù)評(píng)估指南包涵其中。
2013 年版英國(guó)《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》內(nèi)容概要
2013 年版NICE《指南》對(duì)CHB 的自然史、治療目標(biāo)、治療策略等分別給予了明確的定義或推薦：
1、HBV 感染的自然史：HBV 感染的自然史分為4 個(gè)期：免疫耐受期(immune tolerance phase)、免疫清除期(immune clearance phase)、免疫控制期(immune control phase) 和免疫逃逸期(immune escape phase)。
NICE《指南》指出，HBeAg 消失的患者可能進(jìn)入免疫控制期，此期患者血清HBV DNA 水平很低或檢測(cè)不到，ALT 正常，肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)小。但另有一些患者雖然HBeAg 陰性，HBV DNA 水平卻升高，這是由于HBV 基因突變的病毒株所致，該突變株不表達(dá)HBeAg，即為免疫逃逸期，可導(dǎo)致急性壞死性炎癥和纖維化進(jìn)展。
2、CHB 的治療目標(biāo)：CHB 的治療目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝癌和肝衰竭。ALT 正?；装Y計(jì)分下降、肝活組織檢查顯示肝纖維化改善或未加重，抑制血清HBV DNA 水平至檢測(cè)不到，HBeAg 消失和抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg 消失和抗-HBs 血清學(xué)轉(zhuǎn)換等是監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療應(yīng)答的替代指標(biāo)。
3、代償期CHB 成人患者治療策略：代償期CHB 成年患者抗病毒治療順序：除對(duì)PEG-IFNα-2a 禁忌者外，對(duì)其他所有代償期CHB 成年患者均用PEG-IFN α-2a 作一線治療。
(1) 成人HBeAg 陽性代償期肝病患者(圖1)：給予PEG-IFN α-2a 作為一線治療，為期48 周。如果用PEG-IFN α-2a 治療24 周后，HBV DNA 水平下降<2log10 hbsag="">20 000 IU/ml，應(yīng)考慮停止治療。并且提供二線治療方案。PEG-IFNα-2a 治療未獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)者可以選擇TDF 作為二線治療。不能耐受TDF 或者有應(yīng)用禁忌證的患者可以選擇ETV 作為二線治療。
(2) 成人HBeAg 陰性代償期肝病患者(圖2)：給予PEG-IFN α-2a 作為一線治療，為期48 周。如果使用PEG-IFN α-2a 治療24 周后，HBV DNA 水平下降<2log10U/ml 和(或)HBsAg 水平無下降，應(yīng)考慮停止治療。并且提供二線治療方案。PEG-IFN α-2a 一線治療后，如果HBV DNA 仍能檢測(cè)出，則使用ETV 或者TDF 作為二線治療。
核苷(酸)類似物(NAs) 治療停藥原則：對(duì)HBeAg 陽性代償期CHB 成年患者，如無肝硬化，需治療至HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12 個(gè)月，可考慮停藥;如有肝硬化，則仍需繼續(xù)治療。對(duì)HBeAg 陰性代償期CHB 成年患者，如無肝硬化，治療至HBV DNA 檢測(cè)不到和HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12 個(gè)月，可考慮停藥;如有肝硬化，則仍需繼續(xù)治療。
4、CHB 特殊人群的治療策略：
(1) 代償期CHB 兒童和青年患者的治療：在開始治療前，與兒童、青年及其父母或監(jiān)護(hù)人討論治療選擇、不良反應(yīng)和長(zhǎng)期預(yù)后。在治療開始前，對(duì)兒童和青年暴露人類免疫缺陷病毒的個(gè)體危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果需要，經(jīng)常重復(fù)檢測(cè)是否有人類免疫缺陷病毒感染。
如證明有明顯的肝纖維化(METAVIR 記分F2 或Ishak 計(jì)分2)，或經(jīng)連續(xù)2 次(間隔3 個(gè)月)檢測(cè)ALT 異常(男性30 U/L、女性19 U/L)，給予抗病毒治療。抗病毒治療方案與成人相同，考慮PEG-IFN α-2a 為一線治療方案。
(2)失代償期CHB 成人患者的治療策略：不要用PEG-IFN α-2a 治療。對(duì)無拉米夫定(LMV) 耐藥史患者，給予ETV 一線治療;對(duì)有LMV 耐藥史患者，用TDF 治療，對(duì)于有腎損傷的患者，應(yīng)減少TDF 劑量。
(3) 懷孕或哺乳期婦女的抗病毒治療：應(yīng)與孕婦討論抗病毒治療對(duì)其本人和嬰兒的利弊。對(duì)第三孕期HBV DNA>107 U/ml 孕婦，給予TDF，以降低HBV 母嬰傳播的危險(xiǎn)性;在開始TDF 治療后定量檢測(cè)HBV DNA 水平，并在嬰兒出生后每月監(jiān)測(cè)ALT，以確定婦女是否發(fā)生產(chǎn)后乙型肝炎發(fā)作。
于產(chǎn)后4 - 12 周停止TDF 治療，但符合長(zhǎng)期治療標(biāo)準(zhǔn)的婦女除外;對(duì)嬰兒進(jìn)行乙型肝炎主動(dòng)和被動(dòng)免疫，并按《指南》要求進(jìn)行隨訪，如嬰兒已按《指南》要求進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫，則嬰兒無經(jīng)哺乳傳播HBV 的危險(xiǎn)性，可以哺乳。
(4) CHB 合并丙型肝炎成年患者的治療：建議給予PEG-IFNα和利巴韋林治療。(5) CHB 合并丁型肝炎成年患者的治療：建議給予48 周的PEG-IFN α-2a 治療。如用PEG-IFN α-2a 治療6 至12 個(gè)月后，HDV RNA 未下降，則考慮停止治療。否則繼續(xù)治療并每年評(píng)價(jià)治療應(yīng)答情況，至HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停止治療。
NICE 指南推薦PEG-IFNα作為CHB 一線治療藥物的臨床意義
CHB 是由HBV 引起的慢性進(jìn)展性疾病，如果沒有及時(shí)有效的抗病毒治療，疾病將緩慢進(jìn)展，終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)約為15%-40%。有效的抗病毒藥物(NAs) 在臨床應(yīng)用以來，通過持久地抑制HBV 復(fù)制，可以明顯改善肝臟炎癥，使ALT 恢復(fù)正常。
然而經(jīng)過NAs 長(zhǎng)期治療的患者，特別是肝組織明顯纖維化或肝硬化的患者仍然會(huì)發(fā)生HCC。因此，臨床亟需采取有效的抗病毒措施，減輕肝臟炎癥，同時(shí)有效地延緩和減少肝功能失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。
與以往歐美學(xué)者多主張CHB 一線治療以強(qiáng)效、低耐藥的NAs (ETV 或TDF) 為主、較少應(yīng)用PEG-IFNα(特別是HBeAg 陰性CHB)不同的是，歐洲核心指南即NICE 指南次將PEG-IFNα作為一線抗HBV 的藥物，建議PEG-IFN α治療無效時(shí)再換用TDF 或ETV，其目的就是要在實(shí)現(xiàn)有效抗病毒治療的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)機(jī)體的持久免疫控制，達(dá)到阻止肝功能失代償，特別是降低HCC 發(fā)生的目的。
1、對(duì)治療終點(diǎn)的重新解讀：CHB 的治療目標(biāo)非常明確，就是通過長(zhǎng)期有效的抗病毒治療減輕肝臟的炎癥和纖維化，阻止或延緩疾病進(jìn)展，避免肝硬化和失代償性肝病，減少HCC 的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。然而，對(duì)抗病毒藥物治療的終點(diǎn)即停藥的標(biāo)準(zhǔn)一直沒有達(dá)成統(tǒng)一。
一般認(rèn)為治療的理想終點(diǎn)是獲得HBsAg 清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即實(shí)現(xiàn)臨床治愈。而滿意終點(diǎn)對(duì)于HBeAg 陽性CHB 則為HBVDNA 應(yīng)用敏感的試劑檢測(cè)不到，同時(shí)持久的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換;對(duì)于HBeAg 陰性CHB 并沒有合適的指標(biāo)確定為滿意的治療終點(diǎn)。另外NAs 治療后即使達(dá)到滿意終點(diǎn)，停藥后的復(fù)發(fā)率仍然較高，以至于臨床醫(yī)師不能給患者停藥。
那么CHB 沒有達(dá)到理想的終點(diǎn)就不能停藥嗎?
(1) 免疫控制與治療終點(diǎn)：HBV 感染自然史的研究結(jié)果顯示，在沒有經(jīng)過治療的慢性HBV 感染者中，有一部分感染者通過機(jī)體的免疫控制，可以達(dá)到HBV DNA 抑制，同時(shí)伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg 低水平，這些人群疾病進(jìn)展緩慢或不進(jìn)展。
因此，我們有理由說免疫控制是CHB 抗病毒治療獲得臨床治愈的關(guān)鍵。在目前的兩類治療藥物中，干擾素治療實(shí)現(xiàn)免疫控制具有優(yōu)勢(shì)。NAs 治療后病毒可以得到較好的控制，HBeAg 可以消失，但發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg 消失的人群較少，很難達(dá)到持久的免疫控制。
停藥后復(fù)發(fā)率高，通常需要長(zhǎng)期維持，這就會(huì)帶來長(zhǎng)期治療的安全性顧慮、依從性下降以及治療費(fèi)用持續(xù)增加等困擾。PEG-IFN α屬于具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒藥物，PEG-IFN α治療的作用主要通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫而發(fā)生，因此能通過有限療程實(shí)現(xiàn)免疫控制，在治療期間不僅可觀察到HBV DNA 水平下降，同時(shí)還有HBsAg 的明顯下降，尤其是停藥后應(yīng)答持久，仍能控制HBV 復(fù)制，并可降低遠(yuǎn)期的肝癌和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。
(2) PEG-IFNα治療與免疫控制：PEG-IFN α在臨床應(yīng)用以來，越來越多的循證證據(jù)顯示，PEG-IFN α有限療程可實(shí)現(xiàn)較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBsAg 清除率，即能幫助患者實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答，甚至獲得臨床治愈，這意味著患者可以避免長(zhǎng)期治療的困擾，擺脫治療費(fèi)用與耐藥風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加的顧慮，并且可以獲得肝癌、肝硬化風(fēng)險(xiǎn)降低的獲益。
Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，PEG-IFNα-2a 治療HBeAg 陽性CHB 停藥后1 年HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為42%。Buster 等的研究結(jié)果證實(shí)，PEG-IFNα治療應(yīng)答者(停藥后24 周HBeAg 清除)，停藥后3 年HBsAg 清除率為30%。
而Lin 等的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，與未治療且未獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB 患者相比，接受干擾素治療者不論是否獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，累計(jì)肝硬化發(fā)生率均會(huì)顯著下降，其中發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者的肝硬化累計(jì)發(fā)生率更低。
2、PEG-IFNα治療CHB 的臨床療效：近幾年國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦PEG-IFN α作為CHB 的重要治療藥物。2009 年的AASLD 指南推薦可使用任意一種抗病毒藥物作為初始治療方案，但明確PEG-IFN α與ETV、TDF 應(yīng)被優(yōu)先推薦。
在此之后，2012 年版EASL 指南與APASL 指南均指出CHB 治療選擇PEG-IFN α或NAs 作為初始治療方案，但在NAs 藥物中僅將ETV、TDF 作為一線選擇，這主要是針對(duì)NAs 耐藥問題。2013 年NICE《指南》在已往全球指南基礎(chǔ)上有了更進(jìn)一步的發(fā)展，更加強(qiáng)調(diào)CHB 抗病毒治療順序，將PEG-IFN α-2a 作為CHB 選的一線治療用藥(表1)。
NICE 是全球頗為重要的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)，其主要職責(zé)是用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)工具為醫(yī)務(wù)人員提供統(tǒng)一的臨床指南和標(biāo)準(zhǔn)。NICE 制定的指南被作為歐洲，乃至全球醫(yī)療規(guī)范的參考。
因?yàn)橛?guó)屬于強(qiáng)制性應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南的國(guó)家，NICE 指南往往會(huì)在治療決策中綜合考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)利益。因此，2013 年版NICE《指南》在討論一個(gè)重要的問題：何種方案治療CHB 具有臨床與成本效果。
針對(duì)這一問題，NICE 先明確將HBsAg 陰轉(zhuǎn)和(或)血清學(xué)轉(zhuǎn)換、停藥后持久應(yīng)答作為理想治療終點(diǎn)，并以此為標(biāo)準(zhǔn)，分析大量已發(fā)表的臨床研究與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)，對(duì)PEG-IFNα-2a 和各種NA 單藥或聯(lián)合治療的療效進(jìn)行了對(duì)比，同時(shí)應(yīng)用模型對(duì)不同用藥順序進(jìn)行成本分析。
終，《指南》確定，PEG-IFN α -2a 治療可在有限療程內(nèi)實(shí)現(xiàn)更高治療目標(biāo)，無耐藥風(fēng)險(xiǎn)，且具成本效果比。因此，推薦PEG-IFN α-2a 為一線治療藥物，TDF 與ETV 作為二線治療。
3.PEG-IFN α作為一線用藥的臨床意義：權(quán)威指南將PEG-IFNα-2a 推薦為CHB 的一線治療方案，不單純是對(duì)藥物療效的評(píng)價(jià)結(jié)果，更是對(duì)相對(duì)有限療程治療策略的肯定，這一推薦也更能滿足中國(guó)CHB 患者的治療需求。我國(guó)慢性HBV 感染者約9 300 萬人，其中CHB 患者約2 000 萬例。
大量患者面臨HBV 長(zhǎng)期感染，疾病進(jìn)展帶來的健康損害以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。面對(duì)這種困境，專家建議對(duì)于無干擾素治療禁忌證的CHB 患者應(yīng)該先選擇PEG-IFN α治療，爭(zhēng)取通過有限療程治療實(shí)現(xiàn)持久免疫控制，擺脫疾病的長(zhǎng)期困擾。
當(dāng)然臨床使用PEG-IFNa 治療對(duì)醫(yī)師的要求相對(duì)較高，主要的是選擇合適時(shí)機(jī)，即選擇免疫清除期開始治療，并根據(jù)患者基線病毒學(xué)及生物化學(xué)特征來預(yù)測(cè)PEG-IFN α應(yīng)答。目前的研究結(jié)果提示，基線ALT 較高、HBVDNA 相對(duì)較低及HBsAg 較低者對(duì)PEG-IFNα治療應(yīng)答更好，因?yàn)檫@群患者絕大多數(shù)對(duì)HBV 也已經(jīng)不再耐受。
例如NEPTUNE 研究結(jié)果顯示，在亞洲CHB 患者中，PEG-IFN α-2a 治療ALT 5-10× ULN、HBV DNA 7.6 log10IU/ml 者，停藥后24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)到61%。因此，對(duì)于CHB 患者來說如果選擇了合適的治療時(shí)機(jī)，應(yīng)用PEG-IFN α一定會(huì)取得較好的臨床療效。
總之，我國(guó)實(shí)行乙型肝炎疫苗計(jì)劃免疫已經(jīng)超過20 年，但成人HBV 感染率仍然較高，由于疾病復(fù)雜、隱匿進(jìn)展，且預(yù)后較差，CHB 始終是我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)重的疾病之一。
2013 年版NICE《指南》推薦PEG-IFN α作為CHB 患者的一線藥物，既有理論依據(jù)，又有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，肯定了PEG-IFN α有限療程在CHB 治療中的價(jià)值：可實(shí)現(xiàn)理想治療終點(diǎn)，更具成本效果，能幫助患者擺脫長(zhǎng)期甚至終身治療的困擾，這正可以解決了中國(guó)現(xiàn)階段CHB 治療不規(guī)范、患者依從性差、治療費(fèi)用持續(xù)增加等問題，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的參考價(jià)值。
國(guó)內(nèi)外PEG-IFNα的個(gè)體化治療進(jìn)展與實(shí)施建議
CHB 是難治性疾病，發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病毒、宿主與環(huán)境等多種因素均可能影響疾病進(jìn)展與治療應(yīng)答，因此，個(gè)體化治療始終是CHB 抗病毒治療的熱點(diǎn)問題之一。根據(jù)治療應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT 治療策略)是PEG-IFN α個(gè)體化治療的重要組成，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。
1、PEG-IFN α個(gè)體化治療的應(yīng)答預(yù)測(cè)時(shí)間點(diǎn)與指標(biāo)的研究進(jìn)展：相關(guān)研究主要關(guān)注應(yīng)答判斷的時(shí)間點(diǎn)與觀察指標(biāo)。目前的研究結(jié)果顯示，PEG-IFN α治療早期HBsAg、HBeAg 與HBV DNA 改變可作為治療應(yīng)答與療程預(yù)測(cè)的主要指標(biāo)。綜合臨床研究結(jié)果與實(shí)際應(yīng)用的可能性，HBsAg 與HBV DNA 水平成為PEG-IFN α治療期間的應(yīng)答預(yù)測(cè)指標(biāo)。
Piratvisuth 等對(duì)PEG-IFNα-2a 治療HBeAg 陽性CHBⅢ期臨床研究的回顧性分析結(jié)果顯示，24 周的HBsAg 水平變化可預(yù)測(cè)停藥后HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久性。治療24 周時(shí)HBsAg 低水平(≤1 500 IU/ml)、中等水平(1 500 - 20 000 IU/ml) 及高水平(>20 000 IU/ml) 的患者在治療結(jié)束后24 周的持久HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為54%、26% 和15%。
NEPTUNE 研究的結(jié)果相似，PEG-IFNα-2a 治療24 周HBsAg 低、中、高水平者停藥后24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為57%、45% 和0。
綜合治療期間HBsAg 與HBV DNA 水平的改變能夠更好地預(yù)測(cè)治療結(jié)束后的持久應(yīng)答情況。PEG-IFN α-2aⅢ期臨床研究的回顧性分析顯示，24 周HBsAg<20 000 IU/ml 且HBV DNA<1×105 拷貝/ml 者與HBsAg>20 000IU/ml 且HBV DNA>1×105 拷貝/ml 者，停藥后24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為53%、9%。
在HBeAg 陰性患者中，PEG-IFN α治療早期HBsAg 水平改變亦可預(yù)測(cè)停藥后應(yīng)答情況。Rijckborst 等的研究結(jié)果顯示，PEG-IFN α治療12 周HBsAg 水平未見任何下降的患者停藥后持久應(yīng)答率為0 - 5%。Moucari 等開展的PEG-IFN α-2a 治療48 例HBeAg 陰性CHB 的研究結(jié)果顯示，HBsAg 水平僅在持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR) 的患者中明顯下降。
治療24 周HBsAg 定量下降>1 lg10IU/ml 對(duì)SVR 的陽性預(yù)測(cè)值為92%。Marcellin 等對(duì)PEG-IFN α -2a 治療HBeAg 陰性CHBⅢ期臨床研究的回顧性分析結(jié)果顯示，治療24 周HBsAg 水平下降≥10% 者與HBsAg 水平下降<10% 者相比，停藥后持久應(yīng)答率顯著增加(43% 與13%，P=0.0004)。
治療末的HBsAg 水平對(duì)停藥后持久應(yīng)答也有預(yù)測(cè)作用，Brunetto 等的研究顯示，PEG-IFN α-2a 治療或聯(lián)合LMV 治療48 周HBsAg 水平越低，停藥后HBV DNA 持久應(yīng)答率越高，治療末HBsAg 水平<10IU/ml、<100 IU/ml 和<1 000 IU/ml 者停藥后24 周HBVDNA<400 拷貝/ml 的比例分別為88%、66% 和40%。
2、PEG-IFN α個(gè)體化治療的實(shí)施建議：NICE《指南》推薦PEG-IFN α-2a 作為CHB 初治患者的選治療，并要求根據(jù)治療24 周HBsAg 與HBV DNA 水平變化情況判斷療效，調(diào)整治療方案：
(1) HBeAg 陽性患者PEG-IFN α-2a 治療24 周時(shí)，HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 且HBsAg 水平≤20 000 IU/ml 的患者可以繼續(xù)PEG-IFN α-2a 治療，HBV DNA 下降<2 log10="">20 000 IU/ml 的患者可以換為TDF 或ETV 治療;
(2) HBeAg 陰性患者PEG-IFNα-2a 治療24 周時(shí)，HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 和(或)HBsAg 水平較基線下降的患者可以繼續(xù)PEG-IFN α-2a 治療，HBV DNA 下降<2 log10 IU/ml 且HBsAg 無下降者則換用TDF 或ETV 治療。
我國(guó)《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》(簡(jiǎn)稱《專家建議》)自2010 年就對(duì)PEG-lFN α的RGT 策略給予了明確的實(shí)施建議，并且根據(jù)抗HBV 研究進(jìn)展與追求更高療效的臨床實(shí)際需求，在2012 年對(duì)RGT 策略進(jìn)行了進(jìn)一步的補(bǔ)充與完善：
(1) 干擾素治療HBeAg 陽性患者24 周時(shí)，如HBsAg 水平下降至≤1 500 IU/ml，繼續(xù)治療至48 周。對(duì)48 周發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBsAg 定量持續(xù)、明顯下降至250 IU/ml 以下者，可延長(zhǎng)治療至72 周或更長(zhǎng)，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)HBsAg 清除;對(duì)48 周仍未發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72 周。如治療24 周時(shí)，患者HBsAg 水平下降至1 500 - 20 000 IU/ml，可繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72 周(圖3)。
(2) 干擾素治療HBeAg 陰性患者24 周時(shí)，如HBsAg 水平下降>1 log10 IU/ml，繼續(xù)治療至48 周。治療48 周時(shí)，HBsAg 水平<10>10 IU/ml、但仍持續(xù)穩(wěn)定下降的患者可繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72 周或更長(zhǎng)，爭(zhēng)取HBsAg<10IU/ml(圖4)。
相對(duì)于NICE《指南》的推薦，《專家建議》提出的PEG-IFN α的RGT 策略更符合中國(guó)國(guó)情。
與英國(guó)CHB 選PEG-IFNα治療的情況不同，目前我國(guó)CHB 抗病毒治療中PEG-IFNα的應(yīng)用還較為有限，使用PEG-IFN α的患者以干擾素優(yōu)勢(shì)患者，即基線高ALT 與低HBV DNA 水平者為主，這類患者預(yù)期經(jīng)過48 周PEG-IFN α治療可實(shí)現(xiàn)較高的停藥后持久應(yīng)答。
因此臨床關(guān)注的是如何進(jìn)一步提高治療應(yīng)答，例如對(duì)于48 周應(yīng)答更好，但未獲得完全應(yīng)答的患者給出了延長(zhǎng)治療的建議，這是以更高的治療目標(biāo)，甚至HBsAg 清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換為治療目標(biāo)。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際需求靈活應(yīng)用這些建議。
3、PEG-IFN α治療NAs 經(jīng)治患者的研究探索：除了現(xiàn)有的推薦外，NICE《指南》對(duì)今后CHB 診療的研究方向也給予了建議，這包括TDF 長(zhǎng)期治療的安全性評(píng)估等問題?；谖覈?guó)的CHB 診療現(xiàn)狀，也有一些迫切需要關(guān)注的問題，其中NAs 經(jīng)治患者的處理是非常重要的問題。
NAs 長(zhǎng)期治療部分應(yīng)答者包括僅病毒學(xué)應(yīng)答者與病毒學(xué)應(yīng)答且出現(xiàn)HBeAg 清除甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，這些患者雖已取得部分應(yīng)答，但難以實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答，無法安全停藥。Chaung 等的研究結(jié)果顯示，接受NAs 治療的患者即使在出現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥，仍有90% 發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)(HBV DNA>100 U/ml)。
隨著臨床干擾素應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，我國(guó)學(xué)者逐步開展了針對(duì)NAs 經(jīng)治患者的臨床研究，目前較為一致的結(jié)果是PEG-IFN 治療長(zhǎng)期NAs 治療部分應(yīng)答者可實(shí)現(xiàn)較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg 清除率，使患者獲得安全停藥的機(jī)會(huì)。
Li 等對(duì)192 例2 年以上NAs 治療未獲得HBeAg 清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換者，分別給予NAs 繼續(xù)治療或加用PEG-IFN 治療48 周，停藥后隨訪24 周，結(jié)果顯示加用PEG-IFN 能提高聯(lián)合應(yīng)答率(HBeAg 清除且HBV DNA<2 000 U/ml，12. 8% 與60.2%)。
Yu 等的前瞻性、對(duì)照研究納入經(jīng)NAs 治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答，且HBeAg 低水平(<50 S/CO) 或HBeAg 清除但抗-HBe 仍為陰性的患者，分別給予NAs 繼續(xù)治療或換用PEG-IFN α治療，結(jié)果顯示，治療48 周換用PEG-IFN 組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于繼續(xù)NAs 治療組(66.67% 與2.50%，P<0.01)。
Ning 等用ETV 治療1-3 年HBV DNA<1 000 拷貝/ml、HBeAg 水平< 100 PEIU/ml 的患者，給予序貫PEG-IFN α-2a 治療48 周或繼續(xù)ETV 治療，結(jié)果顯示，ETV 治療組HBV DNA 檢測(cè)不到且HBeAg 清除，HBsAg 定量<1 500 U/ml 者換用PEG-IFN α-2a 治療后HBsAg 清除達(dá)22.2%。
實(shí)際上，結(jié)合NICE《指南》與我國(guó)臨床實(shí)踐考慮，NAs 經(jīng)治患者所面臨的問題及目前的研究現(xiàn)狀提示了PEG-IFN“一生一試”在不同情況下的必要性與可能性：先，對(duì)于CHB 患者，尤其是優(yōu)勢(shì)患者應(yīng)考慮選干擾素治療，爭(zhēng)取通過有限療程治療實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答;其次，對(duì)于未能在初治時(shí)選擇PEG-IFN 的NAs 經(jīng)治患者，仍有機(jī)會(huì)采用PEG-IFN“一生一試”追求停藥后持久應(yīng)答。
