2013年是慢性乙型肝炎領(lǐng)域臨床研究成果豐碩的一年。這一年，我國乙型肝炎領(lǐng)域?qū)＜覟橹袊倚透窝谆颊呙枥L出優(yōu)化治療的“路線圖”，使降低耐藥的夢想成為現(xiàn)實;中國乙型肝炎臨床和科研數(shù)據(jù)平臺建設得到進一步加強;乙型肝炎治療對肝硬化、肝癌“硬終點”的影響開始受到廣泛關(guān)注;乙型肝炎基礎與臨床研究相結(jié)合,特別是乙型肝炎臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究取得重要進展;多項治療乙型肝炎新藥物的研究得以開展。這些重大事件影響深遠，共同描繪出2013年乙型肝炎治療領(lǐng)域的豐富多彩。
乙型肝炎優(yōu)化治療顯成效
目前，我國估計有超過200萬既往接受過或正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者，其中只有不到1/5的患者有條件接受高效、低耐藥的口服藥物恩替卡韋或干擾素α初始治療。因此，與歐美國家不同，我國大部分患者都面臨著抗病毒治療應答不佳和(或)高耐藥發(fā)生的風險。面對我國乙型肝炎發(fā)病率高和醫(yī)療資源有限的現(xiàn)實國情，如何對乙型肝炎患者進行個體化抗病毒治療以提高療效、減少耐藥，成為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點問題之一。
針對上述問題，我國專家根據(jù)中國國情設計出獨特的前瞻性隨機對照試驗(EFFORT研究)，在國際上次驗證乙肝優(yōu)化治療的“路線圖概念”，即將24周乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平作為指導后續(xù)治療的“路標”，經(jīng)24周替比夫定單藥治療后，HBV DNA>300copies/ml的患者將加用阿德福韋酯，而HBV DNA≤300copies/ml的患者繼續(xù)接受替比夫定單藥治療。
該研究顯示，經(jīng)過2年抗病毒治療后，優(yōu)化治療組的療效顯著優(yōu)于標準治療組?！奥肪€圖概念”的主要優(yōu)點是為接受低耐藥屏障藥物治療患者的監(jiān)測和管理提供了綜合指導，為我國乃至亞太地區(qū)乙型肝炎防治指南的制定提供高等級循證醫(yī)學證據(jù)，但其遠期臨床療效需要更多的研究評估。
乙型肝炎大數(shù)據(jù)平臺蓬勃發(fā)展
2012年，經(jīng)國家衛(wèi)生部(現(xiàn)國家衛(wèi)生計生委)批準，在中國肝炎防治基金會大力支持下，中華醫(yī)學會肝病學分會啟動了具有劃時代意義的慢性乙型肝炎隨訪與臨床科研平臺(CR-HepB)建設。截至2013年12月23日，全國已有22家單位共計納入23351例患者，完成隨訪103044例次。CR-HepB是基于記錄和分析人口統(tǒng)計學、病毒學、藥物治療和疾病進展狀況而建立的新的國家登記隨訪制度，其第1年度的統(tǒng)計分析報告已在2013年的美國肝病研究學會(AASLD)年會上發(fā)表。CR-HepB作為廣泛的乙型肝炎登記隨訪系統(tǒng)，隨時間推移，將會提供更多、更全面的患者預后信息，對中國乃至全世界有著積極意義，其將成為國內(nèi)學術(shù)機構(gòu)與國際同行之間的學術(shù)交流與合作平臺。
乙型肝炎治療比拼“硬終點”
肝硬化、肝癌為乙型肝炎發(fā)展的終末期事件，而如何減少其發(fā)生已成為目前乙型肝炎研究領(lǐng)域的熱點問題。近期一項研究顯示，替諾福韋長期治療持續(xù)抑制HBV，可改善肝纖維化及逆轉(zhuǎn)肝硬化。該研究結(jié)果顯示，在641例接受隨機治療的患者中，54%的患者完成了基線和第240周的肝活檢，這些患者中有87%在組織病理學方面有改善，51%在第240周時有肝纖維化逆轉(zhuǎn)(P<0.0001)，其中基線時伴有肝硬化的96例患者中，74%患者的肝硬化逆轉(zhuǎn)。
此外，有研究表明，恩替卡韋長期治療可降低肝癌等終末事件的發(fā)生率。東方肝膽外科醫(yī)院曹廣文教授近期的一項研究顯示，恩替卡韋抗病毒治療可降低肝癌術(shù)后患者的復發(fā)率。
此外，我國啟動了一系列旨在降低肝硬化、肝癌發(fā)生率的臨床隊列研究，未來將繼續(xù)集中全國的優(yōu)勢力量，發(fā)揮“頂層設計、大兵團作戰(zhàn)”的優(yōu)勢，造福廣大乙型肝炎患者，提升我國在該研究領(lǐng)域的國際地位。
乙型肝炎轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究“漸入佳境”
盡管目前乙型肝炎的干擾素和核苷(酸)類似物抗病毒治療已取得一定療效，但既往的治療策略大多關(guān)注治療對HBV的抑制等方面，缺乏對宿主本身的免疫狀態(tài)、遺傳背景等方面的研究。因此，將免疫學和基因組學等基礎研究與臨床研究相結(jié)合的轉(zhuǎn)化醫(yī)學，成為近期乙型肝炎研究領(lǐng)域的熱點。
免疫標志物研究
抗HBV治療的終目的是實現(xiàn)HBV特異性免疫功能的重建，達到HBV e抗原(HBeAg)和HBV表面抗原(HBsAg)的血清學轉(zhuǎn)換。白細胞介素(IL)-21是近年來新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，具有廣泛高效的免疫職能。一系列研究證明，IL-21能夠增強B、T及自然殺傷(NK)細胞的免疫應答和調(diào)節(jié)功能，在慢性病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。
南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院馬世武等次揭示了IL-21與抗病毒治療應答之間的關(guān)系。其研究顯示，經(jīng)過1年抗病毒治療后，與未發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的患者相比，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換患者的血清IL-21總體水平顯著較高;在抗病毒治療12周時，應答組與非應答組間的血清IL-21水平即存在顯著差異，治療12周時患者的血清IL-21和HBV DNA水平都是預測其治療1年后能否發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的重要獨立指標。
在此基礎上，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院李詠茵等對IL-21的來源細胞[主要包括濾泡性輔助性T細胞(Tfh)、穩(wěn)定自然殺傷T細胞(iNKT)及輔助性T細胞17(Th17)等]進行了深入研究。結(jié)果顯示，抗病毒治療應答與外周血iNKT的頻數(shù)恢復有關(guān)，且基線CD4-/CD4+iNKT細胞的比例對HBeAg血清學轉(zhuǎn)換具有預測價值;外周血CXCR5+CD4+T細胞可通過分泌IL-21促進B細胞分泌HBV特異性抗體，從而促進HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。以上研究結(jié)果有利于揭示HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的發(fā)生機制，為抗病毒治療過程中個體特異性免疫重建提供理論基礎及解決思路。
基因組學研究
宿主基因組學與丙型肝炎治療及疾病預后的關(guān)系已經(jīng)得到眾多研究的證實，但其與乙型肝炎的相關(guān)關(guān)系還遠未闡明，目前已有大量正在進行的相關(guān)研究。國外多項研究表明，IL-28B基因位點多態(tài)性與聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)治療應答及HBsAg消失相關(guān)，而我國進行的大樣本研究顯示，IL-28B基因位點多態(tài)性與治療應答并無相關(guān)性，表明我國人群中可能存在與治療應答相關(guān)的獨特核苷酸多態(tài)性位點。因此，需要對我國人群的宿主遺傳背景與治療應答的關(guān)系進行深入研究。我們對1161份全血樣本進行基因芯片分析，獲取了1145份有效結(jié)果，經(jīng)過對樣本不同應答模式的初步關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同應答結(jié)果的患者具有不同的基因多態(tài)性分布。該結(jié)果對闡明患者藥物治療結(jié)果差異的原因具有重要意義，對優(yōu)化和調(diào)整患者治療方案具有指導性作用。
目前，我們面臨抗HBV藥物本身療效具有局限性以及可選擇藥物種類太少等棘手問題，未來應更注重基礎研究與臨床研究的結(jié)合轉(zhuǎn)化，從而使得基礎研究的結(jié)果可在臨床研究中得以驗證，推進基礎研究成果在臨床研究中的應用，并終改善乙型肝炎的治療。
乙型肝炎新藥研發(fā)與未來
科學工作者一直致力于乙型肝炎新型治療藥物的研發(fā)，期望未來可以有更多的藥物用于乙型肝炎治療，造福廣大乙型肝炎患者。
目前，我國已自主研發(fā)出1種具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的全新抗病毒藥物甲磺酸莫非賽定(GLS4JHS)，這是一種以干擾HBV核心顆粒組裝為作用機制的二氫嘧啶類抗病毒新藥，可呈劑量依賴性減少病毒衣殼的正確組裝，加速異常衣殼形成，從而強烈抑制乙型肝炎病毒(HBV)的復制及成熟病毒顆粒的產(chǎn)生。
該藥的臨床前體內(nèi)、外試驗結(jié)果均表明，其抗病毒效果明顯優(yōu)于拉米夫定，且對阿德福韋酯耐藥株(rtA181T/V、rtN236T)、拉米夫定耐藥株(rtM204I，rtM204I+V173L)、替比夫定耐藥株(rtM204I、rtL180M+M204V)、恩替卡韋耐藥株(rtM204I+S202G、rtM204I+S202G+M250V)均有明顯抑制作用。目前，該藥已獲批進行Ⅰ期臨床試驗，Ⅰb期臨床研究正在順利開展中。
近期，新一代的替諾福韋前體藥物GS-7340(TAF)的乙型肝炎患者臨床試驗正在進行中，該藥物在血液及組織中更加穩(wěn)定，抗病毒效能更強，且全身暴露量減少，安全性良好。在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中的Ⅱ期臨床研究表明，TAF與替諾福韋酯(TDF)療效類似，且耐受性良好，治療24周時TAF組患者的腰椎和髖部骨密度及血肌酐清除率下降幅度均優(yōu)于TDF組。美國肝病研究學會(AASLD)2013年年會公布了TAF在乙型肝炎患者中的Ⅰb期臨床研究結(jié)果為，8~120mg TAF的抗病毒活性無顯著差異，且與TDF的抗病毒活性相當;TAF耐受性良好。該結(jié)果證實了TAF在治療乙型肝炎中的價值，將來其有希望作為新一代核苷(酸)類似物用于治療乙型肝炎。
治療性乙型肝炎疫苗也是目前正在研發(fā)的一類治療乙型肝炎的新藥，其與預防性乙肝疫苗不同，主要作用于已被病原體感染的機體，目的是激發(fā)機體產(chǎn)生充分的特異性免疫應答。復旦大學醫(yī)學院分子病毒學實驗室聞玉梅教授團隊長期致力于治療性乙型肝炎疫苗的研究。目前該藥物已完成Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa期臨床研究，結(jié)果顯示其耐受性良好，Ⅲb期臨床研究正在進行中。
此外，目前還有一系列治療乙型肝炎的藥物(包括Toll樣受體激動劑、親環(huán)素抑制劑和HBsAg釋放抑制劑)正處于研發(fā)階段。
