近50年來，肝病臨床試驗設(shè)計、實施已取得了顯著的變化。尤其在過去的15年，為評估新藥所設(shè)計的隨機對照試驗(RCT)已大幅增加。RCT可用于評估新藥、治療策略的有效性，并提供有價值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但重要的是，只有將臨床試驗的研究成果轉(zhuǎn)化到實際的醫(yī)療實踐中才算完整真正的臨床轉(zhuǎn)化。
肝臟疾病的診斷學(xué)、治療學(xué)和研究的分析已發(fā)生巨大的變化
50年前肝病的診斷、治療手段有限：血管加壓素治療“假定”的靜脈曲張出血，速尿和螺內(nèi)酯治療體液潴留，糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎?？捎玫挠跋駥W(xué)檢查是腹部平片、血管造影和脾靜脈造影。
乙型和丙型肝炎檢測的發(fā)明，是肝病領(lǐng)域的革命性發(fā)現(xiàn)，不僅幫助臨床識別出慢性感染但不發(fā)病的人群，而且使醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入了“加速期”?，F(xiàn)在，病毒性肝炎的藥物臨床試驗變成了一個大產(chǎn)業(yè)。盡管如此，問題依然存在，如治療所有感染者是否具有成本-效益?
許多學(xué)者在肝病研究中開辟了新的研究方向，例如復(fù)雜的試驗分析(包括meta分析)、成本效益研究和診療指南的發(fā)展——所有這些都是為了將研究成果轉(zhuǎn)化成新的治療方法提供給臨床醫(yī)生。制藥企業(yè)“接管”了這項任務(wù)，將抗病毒藥的新知識轉(zhuǎn)化給臨床一線醫(yī)生。然而，研究者自己發(fā)起的臨床研究成果，因缺乏費用而無法實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
進行meta分析時，由于不是所有的臨床試驗都按統(tǒng)一標準進行，納入設(shè)計或?qū)嵤┎缓侠淼难芯靠赡軙?dǎo)致對結(jié)果的錯誤解讀。因此，要將研究成果轉(zhuǎn)化給患者前，還必須仔細審查影響患者轉(zhuǎn)歸的所有相關(guān)因素，例如必須堅持報告招募標準。若將結(jié)果與患者人群進行關(guān)聯(lián)，那么還需進一步分析(如種族、基礎(chǔ)疾病嚴重程度、年齡、性別、合并癥等)。如果這些信息被省略，那么呈現(xiàn)的試驗數(shù)據(jù)可能不精確。
我們對肝病診療的理解有了很大的進步，部分是因為臨床試驗設(shè)計和實施的科學(xué)性受到了更大的關(guān)注。但是，只要沒有用于發(fā)表“陰性”臨床試驗結(jié)果的正式“報告”系統(tǒng)，臨床試驗中“隱蔽”的混雜因素就會存在，而這可能會損害患者的利益。要求所有臨床試驗結(jié)果鏈接到強制性的注冊網(wǎng)站，就可避免患者受到無益、甚至可能是有害治療帶來的風險。醫(yī)護人員和患者均有權(quán)利聽到“完整的故事”。
試驗設(shè)計：一些教訓(xùn)需要學(xué)習(xí)
RCT是評估新藥治療有效性的嚴格方法。設(shè)計時隨機化區(qū)組取決于預(yù)計招募的人數(shù)，盲法(患者和/或研究者對隨機分組不知情)應(yīng)被考慮。50年前，由于臨床試驗專業(yè)知識的匱乏，設(shè)計時未考慮采取單盲或雙盲，事先未進行樣本量估算很普遍，而這些研究的結(jié)論需謹慎對待。
用熊去氧膽酸進行雙盲試驗時，其特殊的味道也應(yīng)做到“匹配”(這在以前的研究中曾被忽視)，因此，安慰劑也需具有相同的味道、相似的外形和顏色，以防止患者交流時自行揭盲。如試驗藥物不良反應(yīng)明顯，而主要療效“溫和”，則會特別容易使試驗“盲法”失效。在近發(fā)表的一個自身免疫性肝炎(AIH)臨床試驗中，有效性指標是生化反應(yīng)和自我感覺改善的復(fù)合終點，這種自我感覺改善可能會因為兩個試驗組給藥方案的不同而被破壞。一項激素替代治療(HRT)骨質(zhì)疏松的RCT未獲成功，是因為患者不是竭力反對就是已經(jīng)開始HRT。在臨床試驗中如檢測方法很費時，希望安慰劑組患者在1年后再次回來進行評估就會很困難，而這可能導(dǎo)致試驗失敗。這些情況或案例突出體現(xiàn)了在試驗設(shè)計時，哪怕是小的紕漏也可能會破壞好的意向性RCT。
倫理
可悲的是，有時患者在尚未完全知情和/或可能被迫參加了試驗。知情同意書內(nèi)容的告知過程需用清楚的方式和普通成人能理解的合適語言。但是，近年來有些知情同意書內(nèi)容看來“過頭”了，患者需要快速閱讀那么多頁的內(nèi)容，難以想象患者是完全讀懂了，這樣的過程可能不能排除被強迫的嫌疑。因此，我們需要一個重新評估的過程以保證患者不只是“獲得”了信息，同時也能夠“理解和消化”這些信息。
招募方法
臨床試驗中避免偏倚幾乎是很困難的，因此，招募受試者需兼顧研究人群的代表性和研究的效能?！氨匾恼心肌笔侵副徽心颊呷绻麉⒓釉囼?，他們試驗前的特征是否有利于從臨床試驗中獲益。由于可能在解釋結(jié)果、發(fā)表論文或轉(zhuǎn)述給患者時忽略招募的人群，因此研究的代表性、普遍性可能受到限制，導(dǎo)致研究結(jié)論被錯誤、擴大解讀。很多文章錯誤地解讀了REVEAL研究，這項研究的數(shù)據(jù)顯示慢性乙型肝炎的預(yù)后與HBeAg狀態(tài)和HBV DNA滴度有關(guān)，然而，討論時常忽略了研究對象都大于30歲。所以研究結(jié)果不能外推應(yīng)用于更年輕的患者，而這些患者通常是免疫耐受的。
評估：有關(guān)肝病嚴重程度的問題
Child-Pugh 評分是早作為判斷肝病預(yù)后的方法之一。近年來，終末期肝病模型(MELD)評分被普遍用于評估肝功能衰竭患者移植的“佳時機”。新的改良MELD增加了血鈉，可能更可靠。
上世紀六十年代，只有當肝病明顯進展時才可能被診斷。例如，強的松治療試驗所招募到的幾乎都是終末期的AIH患者，因此，經(jīng)過相對較短的時間，就可觀察到安慰劑組患者的死亡率明顯高于強的松治療組。而如今，很少AIH患者表現(xiàn)為肝衰竭，有些患者在無癥狀時就已被診斷。但這也引出了另一個問題，AIH是否總會使人的生存期縮短。因此，當我們要治療所有AIH患者時，我們需清楚無癥狀患者的生存情況和有癥狀者是否一樣差。有數(shù)據(jù)(這些數(shù)據(jù)具有回顧性研究的所有缺點)提示激素治療對無癥狀A(yù)IH無益。
目前，盡管許多技術(shù)手段已普遍使用，但內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)和磁共振胰膽管造影(MRCP)前后的細微變化很難比較，因為患者每次的“位置”不可能完全精確，因此，目前我們沒有好的放射學(xué)標志能預(yù)測原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的預(yù)后。我們依賴的實驗室檢測方法可能(或不能)提示肝病改善或惡化，但它們都有局限性(如，一種肝病的有效替代終點對另一肝病未必適用)。例如，PBC患者經(jīng)UDCA治療后血清堿性磷酸酶復(fù)常是提示預(yù)后良好的一個替代性指標，但對PSC患者就不是這樣。
肝臟組織學(xué)檢查作為可靠的預(yù)測指標是可疑的，但很多藥物審查委員會要求做此項檢查。作為肝病專家，我們知道肝穿刺的風險(同時也缺乏解釋時的可重復(fù)性)，這提示我們迫切需要發(fā)展能反映肝病進展/逆轉(zhuǎn)真正有效的“替代”標志物。目前無創(chuàng)的檢查包括FibroScan或使用一系列血液檢查的Panel(如，F(xiàn)ibroTest等等)，但目前尚不知它們是否能準確地提示疾病進展或逆轉(zhuǎn)。
藥物安全性/有效性
藥物毒性也是需要先考慮的。強制報告藥物從輕到嚴重的所有不良反應(yīng)是必需的。但在藥物上市后，仍需繼續(xù)報告所有的不良反應(yīng)，因為只有成千上萬的患者接受治療后才能完全清楚所有的不良后果。遺傳藥代動力學(xué)未來會被證明是個體化醫(yī)療好的方法。
在丙型肝炎的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)IL28B基因的特異性突變和病毒持續(xù)應(yīng)答(SVR)有密切的相關(guān)性。這樣的“個體化醫(yī)療”是未來的方向。但可能沒那么容易，即使是目前開展的IL28B表型檢測，似乎也不能完全可靠地決定是否可以對CHC患者的抗病毒治療提供幫助。
知識轉(zhuǎn)化：臨床試驗結(jié)果的傳播
臨床一線(尤其是初級醫(yī)療機構(gòu))的診療現(xiàn)狀使我們意識到相關(guān)的知識尚未進行轉(zhuǎn)化，尤其是肝衰竭的處理，例如：
1、急性酒精性肝炎(AH)患者，Maddrey判別函數(shù)>32，或者Glasgow AH評分9分或大于9分，無論治療第1周是否進行再評估，激素治療都是無效的。
2、除非明顯的敗血癥，新發(fā)的肝腹水患者幾乎無需放腹水。
3、肝性腦病患者(急性或慢性)仍然被限制蛋白飲食。大量研究已證實正常蛋白飲食(植物蛋白更好)是有益的。
4、醫(yī)生們很少向腹水患者指出要控制飲食中的鹽。進行TIPs手術(shù)前，需要先評估恰當?shù)奶幚泶胧┑男Ч?，以判斷是否能既有效控制腹水，同時不良反應(yīng)又很小。
5、靜脈曲張出血的預(yù)防已經(jīng)變成肝病臨床研究中具爭議的問題之一。這一塊研究的明確終點還很難確定，包括可定義為有急性靜脈曲張出血的血紅蛋白下降的確切時間界限、合并癥的影響等。內(nèi)鏡下結(jié)扎用于預(yù)防胃底食管靜脈曲張出血，顯然是不顧設(shè)計良好的研究結(jié)果，許多試驗表明，內(nèi)鏡治療與藥物治療的療效差異是有限的，但風險更大(例如死亡)。問題是，是誰在做這些不知情的選擇(病人或醫(yī)生)?依據(jù)是什么?
因此，對肝衰竭處理的教育是很“匱乏”的。為什么會這樣?是因為這方面的臨床試驗大多是研究者發(fā)起的，所以他們很難將研究成果通過口頭傳遞給一線的醫(yī)生嗎?
未來：會發(fā)生什么?
慢性丙型肝炎(CHC)我們正處于一個非常激動人心的抗病毒治療時代。近批準的兩個藥物telaprevir和boceprevir，可提高基因1型初治患者的SVR。當這些藥物廣泛應(yīng)用時，毒性方面的問題無疑將會變得更加明顯。目前，這兩個藥物都需要和RBV一起處方，但患者想要的是無Peg-IFN 和RBV的治療策略。先前關(guān)于兩個DAAs 治療基因1型、DAA和RBV治療G2/G3型患者的報道提示無干擾素的藥物治療策略希望在即。相信不久的將來HCV感染是可以被治愈的——但可能價格昂貴!需要有成本-效益研究來證實應(yīng)用新DAAs治療是對所有CHC感染者都受益，還是只對診斷時疾病已進展或有進展風險的患者有益。
持續(xù)清除HCV RNA降低了肝硬化引起肝功能衰竭的風險。盡管達到SVR后第一個5年的肝癌風險也降低，但遠期肝癌的風險仍存在。肝移植時HCV RNA陽性會影響移植后的存活。由于DAAs可快速清除病毒，所以即使在移植前給藥，也可能會預(yù)防移植后的再次感染。然而，CHC佳的治療時間應(yīng)是在進展為肝硬化之前，或發(fā)生肝衰竭前。
慢性乙型肝炎(CHB) 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續(xù)轉(zhuǎn)陰，肝硬化進展隨之減慢。到目前為止，IFN治療后HBsAg轉(zhuǎn)陰概率相對更高，但并非總能轉(zhuǎn)陰，且限于A、B基因型患者。替諾福韋宣稱的優(yōu)點是至今未發(fā)現(xiàn)耐藥，然而，在臨床試驗中，患者可在72周未達到完全病毒抑制時轉(zhuǎn)向選擇Truvada，所以我們無法得知延長單藥治療的耐藥風險。恩替卡韋III期臨床試驗的設(shè)計，對未檢測到HBV DNA或試驗中HBV DNA由高降低的患者未進行第一個48周的完整隨訪，因此耐藥的評估不可靠。試驗設(shè)計的缺陷使我們無法了解這類藥物的確切耐藥狀況。
我們需要的抗病毒治療應(yīng)該耐藥風險很低或是無耐藥風險，并對所有的基因型都有效，治療結(jié)束后HBsAg持續(xù)陰性應(yīng)是第一目標。我們需要更有力的證據(jù)證實即使HBsAg不消失但通過有效的保持病毒抑制狀態(tài)可降低HCC的風險。
抗纖維化藥物 由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病(ALD)引起的肝纖維化進展的患者，是抗纖維化治療合適的人群。肝纖維化的細胞機制已經(jīng)變得更加清楚了，用特殊的生物制劑進行治療也許是可行的。但我們先要解決的問題是獲得既敏感又可靠的篩查工具來發(fā)現(xiàn)合適治療的患者。
膽管疾病 在過去20年，PBC所需的肝移植下降是有證據(jù)的，但PSC的證據(jù)不足。PBC的預(yù)后有了很大的改善，這可能應(yīng)歸功于早期診斷和UDCA治療。膽管疾病的RCTs數(shù)量提示這領(lǐng)域已開始獲得關(guān)注。目前，我們不能提供給PSC患者任何有益的治療，因此人們可以質(zhì)疑用核磁共振對高危人群進行篩查的合理性。
未來：應(yīng)該發(fā)生什么?
醫(yī)療基金分配的變化 全世界衛(wèi)生保健費用的開支將受到限制。歐美大部分醫(yī)療基金都集中在肝移植，但現(xiàn)在需要肝移植的患者明顯減少。早期診斷和有效的治療是引起這種變化的原因(如PBC和慢性病毒性肝炎)。我們現(xiàn)在已經(jīng)有了治療某些肝病的有效方法，那么現(xiàn)在是否應(yīng)將重點放在預(yù)防、早期診斷和控制病因上以獲得大化的成本效益。
教育 在歐美，NAFLD和ALD仍然是高發(fā)的肝病。除了基因，我們都知道對付這兩種慢性肝病的佳方式是教育和預(yù)防。我們需要分別對待這兩個疾病的生活方式。
教育的研究 患者的教育是醫(yī)學(xué)研究相對新的焦點，而“失敗”幾乎是教育缺失的后果。“電子世界”新的小工具和系統(tǒng)使患者教育變得更容易。必須認識到為何我們?nèi)匀荒敲赐聿趴吹揭恍┮衙黠@進展的肝病患者。作為肝病專家所掌握的知識尚未很好地傳遞給更多醫(yī)生。
預(yù)防 乙型肝炎疫苗應(yīng)用已將近25年，并明確證實了出生時接種疫苗的有效性。在發(fā)展中國家，乙肝疫苗在嬰幼兒期聯(lián)合其他疫苗同時接種應(yīng)是一個佳的方案，具有可行性和成本效益比。研發(fā)丙型肝炎疫苗現(xiàn)在是要的任務(wù)。目前全球肥胖問題將是一個“更難啃的骨頭”，因為我們的利益和食品產(chǎn)業(yè)是相對立的!
獲得醫(yī)療 大部分肝病都是無癥狀的，因此可以很多年都不被發(fā)現(xiàn)。早期干預(yù)——可以治愈或至少能夠控制——就越能降低死亡率和致殘率，我們只有讓每個患者都很容易就醫(yī)時才能降低醫(yī)療費用。
