作者 江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院肝病科 邱源旺 黃利華
蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院感染病科 甘建和
核苷(酸)類藥物的應(yīng)用在我國已是阻斷或延緩慢性乙型肝炎(CHB)患者病情進(jìn)展為有效的措施之一。然而，CHB患者長期治療醫(yī)療費(fèi)用高，依從性差，因此，是否可以停藥以及如何停藥受到臨床的廣泛關(guān)注。國內(nèi)外指南均就核苷(酸)類藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)有一定的闡述，然而根據(jù)目前國內(nèi)外指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，臨床上仍有相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。停藥后肝炎復(fù)發(fā)一方面可導(dǎo)致療效的喪失，另一方面還可引起病情急性加重、甚至死亡。因此，停藥復(fù)發(fā)及其相關(guān)影響因素是目前關(guān)注和研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)就核苷(酸)類藥物停藥復(fù)發(fā)及其相關(guān)因素作一綜述。
核苷(酸)類藥物抗病毒治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)
核苷(酸)類藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外指南都有一定的闡述，但其停藥原則或停藥指征存在一定的差異。美國肝病研究學(xué)會(AASLD)指南指出，HBeAg陽性患者經(jīng)核苷(酸)類藥物治療的停藥指征是至少治療1年，且發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后至少維持治療6個月;HBeAg陰性患者的停藥指征是HBV DNA在檢測水平以下，并伴有HBsAg消失。我國2015年發(fā)布的指南將HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換定義為理想的終點(diǎn);將HBeAg陽性患者停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性患者停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常定義為滿意的終點(diǎn);將無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)定義為次級希望的終點(diǎn)或基本的終點(diǎn)。
2015年亞太肝病研究學(xué)會(APASL)乙型肝炎管理臨床實(shí)踐指南建議，HBeAg陽性患者好在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，HBV DNA檢測不到、ALT水平正常情況下，再繼續(xù)治療3年后可以考慮停藥;HBeAg陰性患者在HBsAg轉(zhuǎn)陰、抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換后或者HBsAg轉(zhuǎn)陰后一定時期(至少12個月)可以考慮停藥。我國2015年更新指南推薦總療程至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥;HBeAg陰性CHB患者建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變時，可考慮停藥。
停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素
HBV cccDNA水平與停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系
一般認(rèn)為，核苷(酸)類藥物雖然對HBV DNA有較強(qiáng)的抑制作用，但其對HBV cccDNA的抑制作用不大。然而，近期也有少數(shù)研究認(rèn)為核苷(酸)類藥物長期抗病毒治療可能降低肝組織HBV cccDNA水平，治療前基線及停藥時HBV cccDNA水平可能與核苷(酸)類藥物停藥后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。國內(nèi)陸海英等的研究結(jié)果顯示，肝組織內(nèi)HBV cccDNA低水平的患者易獲得較好的抗病毒療效，而且，對于停藥24周仍維持病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其肝組織內(nèi)HBV cccDNA基線水平明顯低于停藥后出現(xiàn)病毒反彈的患者。
年齡與停藥復(fù)發(fā)的關(guān)系
CHB經(jīng)核苷(酸)類藥物抗病毒達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥復(fù)發(fā)與年齡是否相關(guān)目前報道并不一致，大多報道認(rèn)為年齡是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，但也有報道復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者年齡差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等的研究結(jié)果顯示，年齡<30歲、≥30歲的患者停藥后5年的復(fù)發(fā)率分別為12.3%和53.5%(P=0.001)，通過Cox回歸多因素分析結(jié)果顯示，年齡是停用拉米夫定后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。Yao等入組157例HBeAg陽性CHB患者，服用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，結(jié)果顯示年齡>40歲的患者HBV DNA復(fù)發(fā)率顯著高于<40歲的患者;Pan等報道也顯示停藥時的年齡與停藥后HBV DNA復(fù)發(fā)相關(guān)，但He等]對66例HBeAg陰性CHB患者的研究結(jié)果顯示，停藥后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)的患者在年齡、基線ALT水平以及鞏固治療的療程上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
基線ALT、HBV DNA水平與停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系
近年來，有關(guān)基線ALT和HBV DNA水平與停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究結(jié)果仍存在爭議。在Pan等的研究中，162例HBeAg陽性CHB患者經(jīng)核苷(酸)類藥物治療，在達(dá)到APASL推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)時停藥，結(jié)果顯示基線ALT水平與停藥后HBV DNA復(fù)發(fā)相關(guān)。Jeng等報道基線HBV DNA≤2×105 IU/mL和>2×105 IU/mL的患者經(jīng)恩替卡韋治療停藥1年的復(fù)發(fā)率分別為29%和53%(P=0.027)，Logistic單因素和多因素分析結(jié)果均顯示，基線HBV DNA水平是患者停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立的預(yù)測因素。然而，國內(nèi)梁延秀等對81例CHB患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，基線ALT和HBV DNA水平與停藥后復(fù)發(fā)無相關(guān)性;陳立等對60例CHB患者的資料進(jìn)行回顧性分析后同樣發(fā)現(xiàn)，HBV DNA載量并非停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。
抗病毒藥物的種類與停藥復(fù)發(fā)的關(guān)系
目前臨床上應(yīng)用的核苷(酸)類藥物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯。有研究認(rèn)為采用替比夫定治療的患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例較高，這可能與替比夫定具有提高IL-21水平，調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)。不同藥物抗病毒治療是否與停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)目前研究較少，缺乏大樣本頭對頭的比較。目前，因研究對象服用不同，藥物入組數(shù)量相對少或不均衡，從而得出的結(jié)論也不一致。國內(nèi)梁延秀等研究的81例CHB患者中，接受拉米夫定治療38例，阿德福韋酯25例，恩替卡韋12例，拉米夫定+阿德福韋酯6例。達(dá)標(biāo)停藥或延長療程后停藥，將藥物種類進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險模型和分層分析，結(jié)果顯示抗病毒藥物的種類與停藥后復(fù)發(fā)無相關(guān)性。但是，在Jeng等的研究中，使用恩替卡韋治療的HBeAg陰性CHB患者，每隔6個月連續(xù)3次以上HBV DNA在檢測水平以下停藥，一年的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為45.3%，顯著低于使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治療停藥后一年的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率，病情復(fù)發(fā)的時間也較使用拉米夫定或替比夫定治療的患者晚。
血清HBsAg水平的定量檢測及動態(tài)監(jiān)測與核苷(酸)類藥物停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系
由于肝組織內(nèi)HBV cccDNA的定量檢測需要肝組織樣本，限制了其在臨床上的廣泛使用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg水平與肝組織內(nèi)HBV cccDNA水平一致，HBsAg滴度的定量檢測能間接反映肝組織內(nèi)HBV cccDNA水平，可以作為肝組織內(nèi)HBV cccDNA的替代指標(biāo)。盡管核苷(酸)類藥物抗病毒治療HBsAg水平下降緩慢，但是早期HBsAg水平迅速下降的患者遠(yuǎn)期HBsAg清除的可能性大，治療6個月時HBsAg水平<100 IU/mL可作為停藥后持續(xù)應(yīng)答的標(biāo)記物。因此，血清HBsAg水平的定量檢測與動態(tài)監(jiān)測對核苷(酸)類藥物停藥后復(fù)發(fā)有預(yù)測價值。李德忠等認(rèn)為HBsAg在恩替卡韋治療開始的前3個月下降較快，治療3個月時的HBsAg水平對1年的病毒學(xué)應(yīng)答有預(yù)測價值。Wursthorn等和Cai等報道口服替比夫定治療24周HBsAg水平快速下降的患者可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，長期治療可能清除HBsAg，對停藥后肝炎復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測作用。Liang等報道治療結(jié)束時的HBsAg水平與復(fù)發(fā)相關(guān)，停藥時HBsAg水平≤2.0 lgIU/mL的患者中只有9%的患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。上述研究結(jié)果顯示，核苷(酸)類藥物抗病毒治療基線HBsAg低水平，治療24周或48周HBsAg水平明顯下降以及停藥時HBsAg低水平的患者停藥后復(fù)發(fā)率低。
結(jié)語
核苷(酸)類藥物抗病毒治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外存在不同意見，但都推薦延長鞏固治療的時間，尤其是HBeAg陰性患者。目前大多研究認(rèn)為核苷(酸)類藥物停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素中，高齡、基線HBV DNA高水平、鞏固治療時間短、基線或停藥時肝組織HBV cccDNA高水平、24周或48周血清HBsAg水平無下降，停藥時血清HBsAg高水平患者停藥后復(fù)發(fā)率高，建議延長療程繼續(xù)鞏固治療。宿主免疫功能可能是停藥復(fù)發(fā)的重要影響因素，但缺乏國內(nèi)外研究資料，有待進(jìn)一步加強(qiáng)研究?？傊?，有關(guān)核苷(酸)類藥物停藥后CHB復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，臨床缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究資料，還需深入探索，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理使用抗病毒藥物及降低停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
摘自： 《中華臨床感染病雜志》2015年6月第8卷第6期
