慢性乙型肝炎(CHB)的自然病程通常分為4個(gè)階段：免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期和HBeAg 陰性肝炎期，但不是每個(gè)患者都會(huì)經(jīng)歷這4個(gè)階段，這4個(gè)階段也并非總是依次出現(xiàn)。在HBV 感染的不同階段，HBsAg 水平變化很大。本文就HBsAg 動(dòng)態(tài)變化與CHB 進(jìn)程的關(guān)系進(jìn)行闡述，以更深刻的了解HBsAg。
1 HBsAg 產(chǎn)生的病毒學(xué)基礎(chǔ)
HBV 外膜蛋白是HBV 顆粒的外膜組成部分，是決定病毒吸附至易感細(xì)胞受體的成分，編碼包膜蛋白的基因分為前S1、前S2 及S3個(gè)編碼區(qū)，分別編碼前S1 蛋白、前S2 蛋白及HBsAg。HBsAg 是成熟HBV 表面的糖基化包膜蛋白，血清中的HBsAg 有Dane顆粒、小球形顆粒和管狀顆粒3種類型。感染者血流中絕大多數(shù)為小球形顆粒，病毒活躍復(fù)制期同時(shí)有少數(shù)長短不一的管型顆粒。小球和管型顆粒是空缺的外膜，不含病毒核心。即使是病毒復(fù)制活躍的病例，這些亞病毒顆粒也遠(yuǎn)多于含病毒核心的Dane顆粒(102～105 倍)。Dane顆粒中含有HBV DNA，而球形、管形顆粒不含DNA。HBsAg 作為HBV感染的特異標(biāo)志，是由S 基因編碼的蛋白。
2 HBsAg 定量檢測(cè)方法
目前在臨床上普遍用于檢測(cè)HBsAg 的試劑主要有定性檢測(cè)試劑和定量檢測(cè)試劑2種。用于HBsAg 定量檢測(cè)的方法主要有微粒子酶免疫分析法、時(shí)間分辨熒光免疫法和化學(xué)發(fā)光免疫分析法，目前普遍應(yīng)用并且有商品化試劑盒的HBsAg 檢驗(yàn)系統(tǒng)主要包括雅培公司的Architect系統(tǒng)和羅氏公司的Elecsys系統(tǒng)。雅培公司Architect的HBsAg 定量法的檢測(cè)范圍是0～250 IU/ml，如果樣本值> 250 IU/ml，可以對(duì)標(biāo)本進(jìn)行稀釋，通過稀釋系數(shù)可自動(dòng)計(jì)算稀釋前樣本的濃度。羅氏公司Elecsys HBsAg定量檢測(cè)線性范圍達(dá)到0.05～52000IU/ml，使得75%的標(biāo)本可以一次性得到終結(jié)果。有研究結(jié)果表明，這2種方法檢測(cè)HBsAg 水平的定量值一致性非常好，均能較好滿足臨床檢測(cè)需求。
3 HBsAg 在CHB 自然進(jìn)程中的動(dòng)態(tài)變化
HBsAg 的滴度理論上能反映肝內(nèi)總的ccc DNA 水平和ccc DNA 的轉(zhuǎn)錄活性;但這種相關(guān)性可因慢性HBV 感染自然史所處階段不同而不同。HBeAg 陽性慢性HBV 感染者HBsAg的滴度與HBV DNA 及肝內(nèi)ccc DNA 的水平呈正相關(guān)：HBeAg陰性慢性HBV 感染者ccc DNA、HBsAg 及Dane顆粒都較HBeAg 陽性者有所減少，但由于只包含HBsAg 的小球形和管形病毒顆粒沒有受到抑制，因此HBsAg 的產(chǎn)生和分泌與HBVDNA 無相關(guān)性。
3.1 免疫耐受期HBsAg 的滴度
Chan等對(duì)117例CHB 患者進(jìn)行平均(99±16)個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫耐受期的HBsAg及HBV DNA水平高，HBsAg 水平高，可達(dá)5 log10IU/ml，在發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后逐漸下降;在HBeAg 陰性患者中出現(xiàn)炎癥活動(dòng)者HBsAg 水平高于非活動(dòng)患者。近期有2項(xiàng)分別來自亞洲(B、C 基因型)和歐洲(A、D 基因型)的前瞻性研究報(bào)道了CHB 自然史的不同階段血清HBsAg 水平及其與病毒學(xué)和臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。亞洲的結(jié)果顯示免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期和HBeAg 陰性CHB 期HBsAg 滴度的中位數(shù)分別為4.53、4.03、2.86、3.35 log10 IU/ml;歐洲的結(jié)果為4.96、4.37、3.09、3.87log10 IU/ml。以上數(shù)據(jù)提示從免疫耐受期到低復(fù)制期HBsAg 的滴度是逐漸下降的。
有研究顯示，免疫耐受期HBsAg 的滴度非常穩(wěn)定，高達(dá)5log10IU/ml;免疫清除期HBsAg 滴度約為4log10IU/ml，同樣非常穩(wěn)定。由此可見，HBsAg 可用于區(qū)分HBV 感染的自然史。例如臨床上有一部分免疫清除期患者的HBV DNA 和ALT 水平與免疫耐受期的HBV 感染者相似或接近，在沒有肝穿刺活組織病理學(xué)檢查的情況下很難判斷其處于哪一期。結(jié)合對(duì)HBsAg 滴度的研究提示，如果該HBV 感染者HBsAg 的水平高達(dá)5 log 10IU/ml，則可判斷為免疫耐受期。
3.2 HBsAg 滴度在免疫清除期的變化
周洪波等研究提示在HBV 持續(xù)感染不同階段HBsAg 滴度有很大差異，免疫耐受期組高，其次為免疫清除期組和HBeAg 陰性肝炎組，低復(fù)制期組低。但HBsAg 水平僅在HBV 感染的早期機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)時(shí)與HBV 復(fù)制相關(guān)，如免疫清除期。雖然血清HBsAg的消失或血清學(xué)的轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)，但有研究發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg 消失的患者，肝內(nèi)仍可能存在HBVDNA 和ccc DNA，從而成為停藥后復(fù)發(fā)的來源。HBsAg 消失能否成為停藥的標(biāo)準(zhǔn)，尚有待研究。
3.3 HBsAg 滴度在免疫控制期的變化
Chan 等研究發(fā)現(xiàn)，免疫控制期HBsAg 水平低。在免疫控制期，大多患者HBVDNA 降低，8例患者出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg 低水平復(fù)制期的表達(dá)清除，這些后續(xù)發(fā)生HBsAg 清除的患者每年HBsAg 下降幅度明顯大于HBsAg 陽性的患者。一項(xiàng)研究顯示，如果患者HBsAg 水平為650IU/ml 且HBV DNA 水平為2000 IU/ml，那么其預(yù)測(cè)免疫控制狀態(tài)的敏感度達(dá)82.1% ，特異度達(dá)98% ，陽性預(yù)測(cè)值達(dá)94% ;如果HBsAg 水平≤1000 IU/ml 且HBV DNA水平為2000 IU/ml，那么敏感度達(dá)91% ，特異度達(dá)95% ，陽性預(yù)測(cè)值達(dá)87% 。因此，HBsAg 水平反映了機(jī)體對(duì)HBV 的持久免疫控制能力，是反映免疫控制指標(biāo)。Brunetto等對(duì)209例基因D型HBV 感染者的分析結(jié)果證實(shí)，非活動(dòng)性攜帶者的HBsAg 水平顯著低于活動(dòng)性攜帶者，因而通過HBsAg 水平與HBV DNA 水平聯(lián)用可以識(shí)別非活動(dòng)性攜帶者。在HBsAg 水平<1000IU/ml 且HBV DNA 水平<2000 IU/ml 時(shí)，兩指標(biāo)聯(lián)用識(shí)別非活性攜帶者的陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.9%和96.7% 。Brunetto等在基因D型患者中證實(shí)了上述結(jié)果，而Martinot-Peignoux等在其他基因型中也獲得了相同的結(jié)論。新近，分別來自亞洲、歐洲的研究有相似的結(jié)果，低水平的HBsAg(<2.0～3.0 log10IU/ml )、HBV DNA(<2.0～2.5 log10IU/ml)預(yù)示著機(jī)體處于免疫控制狀態(tài)，此時(shí)患者攜帶病毒的風(fēng)險(xiǎn)小，只需繼續(xù)監(jiān)測(cè)不必再治療。當(dāng)HBVDNA 水平< 2000 IU/ml，而HBsAg 仍有較高水平時(shí)可幫助識(shí)別所謂的非活動(dòng)期病毒攜帶者，并指導(dǎo)醫(yī)師應(yīng)盡可能對(duì)其進(jìn)行治療。Jarosewicz等和Nguyen等分析了處于感染不同階段CHB 患者的血清HBsAg 水平。這2 項(xiàng)研究得出的主要結(jié)論一致：(1)在HBV 慢性感染自然史的不同階段，血清HBsAg 水平有明顯變化：HBeAg 陰性病毒低復(fù)制期患者HBsAg 水平(2.86～3.09log10 IU/ml)明顯低于免疫耐受期患者(4.50～4.96log10IU/ml);(2)HBeAg 陰性病毒低復(fù)制期患者HBsAg/HBVDNA 值(1.05～1.17)明顯高于其他各期患者(0.55～0.64)。這些結(jié)果提示血清HBsAg水平在不同時(shí)期的變化富有動(dòng)態(tài)性。
4 小結(jié)
在慢性HBV 感染的自然史中，不同時(shí)期和機(jī)體不同免疫狀態(tài)下血清HBsAg 水平的動(dòng)態(tài)變化和趨勢(shì)不同。目前關(guān)于血清HBsAg 水平的研究還不夠全面，至今尚無一個(gè)設(shè)計(jì)合理的全景式展現(xiàn)血清HBsAg 水平在HBV 感染過程各個(gè)階段的報(bào)道。歐洲肝病學(xué)會(huì)將CHB 自然史分為5期，除第5期(HBsAg陰性期)外，關(guān)于其他4期平均HBsAg 滴度的報(bào)道數(shù)據(jù)較為詳實(shí)，然而在CHB 患者疾病進(jìn)展過程中，如肝纖維化、肝硬化、肝癌患者中卻鮮有HBsAg 水平檢測(cè)研究和報(bào)道。近期國內(nèi)有報(bào)道顯示隨著疾病的進(jìn)展，從CHB 進(jìn)展到肝硬化和肝癌，HBsAg 滴度逐漸下降，且與HBV DNA 呈一定的相關(guān)性。但至今尚缺乏HBsAg 滴度水平在HBV 感染者所有階段，包括自然史的前4期、肝纖維化、代償期肝硬化、失代償期肝硬化和肝癌的全景式橫斷面或縱向報(bào)道。通過對(duì)HBV 感染者所有階段的研究，或許能為CHB 的治療提供一些新的思路。
