在革命性丙肝藥物Solvadi的幫助下，Gilead一躍成為全球TOP10的生物制藥巨頭，市值已經(jīng)超過禮來和阿斯利康。在丙肝被治愈之后，患者群體更龐大的乙肝成為制藥行業(yè)下一個攻克的目標(biāo)。
與丙肝不同，乙肝有預(yù)防性疫苗可用，能夠提供近90%的免疫保護(hù)效力，但乙肝患者的治療難度大于丙肝。當(dāng)前獲批的乙肝治療藥物主要是干擾素和使用多年的核苷類抗病毒藥物，副作用大，治愈很低?；颊唔氶L期服藥以獲得持續(xù)的病毒抑制效果，從而降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率。
本文對全球乙肝藥物研發(fā)管線的統(tǒng)計不涉及預(yù)防性疫苗，只涉及推進(jìn)至臨床階段的HBV感染治療藥物。具體見下表：
國外在研乙肝藥物
國內(nèi)部分在研乙肝藥物
乙肝的治療策略既可針對宿主，也可針對病毒本身，因此目前開發(fā)用于治療HBV感染的靶點很多。比如Hepatera公司Myrcludex B的作用機(jī)制主要是阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，Replicor公司REP 2139和REP 2165則主要是抑制乙肝表面抗原(HBsAg)的分泌。
羅氏
羅氏8月3日終止了跟Inovio制藥公司在乙肝免疫療法INO-1800上的全球合作大家千萬不要就此認(rèn)為羅氏決意放棄乙肝藥物的研發(fā)。事實上，羅氏、強(qiáng)生、Gilead等巨頭都是乙肝藥物研發(fā)的積極參與者。不過羅氏3個乙肝藥物RO6864018、RO7020322、RG7834的具體作用機(jī)制目前還未見公開信息披露。
羅氏放棄的INO-1800是一種DNA疫苗，在小鼠模型中可產(chǎn)生較強(qiáng)的T細(xì)胞和抗體應(yīng)答，乙肝特異性T細(xì)胞能夠遷移并停留在肝臟表面以清除被HBV感染的肝臟細(xì)胞且沒有肝損傷作用。
Gilead
Gilead是抗病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域的王者。在乙肝領(lǐng)域，除了已上市的Hepsera(阿德福韋酯)、Viread(富馬酸替諾福韋酯，TDF)和已向FDA、EMA提交上市申請的TAF之外，Gilead還有一度被寄予厚望的乙肝DNA疫苗GS-4774。
GS-4774由Giliead和GlobeImmune合作開發(fā)，含有熱滅活的酵母細(xì)胞，可以表達(dá)的HBsAg的高度保守區(qū)域、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和乙型肝炎X蛋白(HBx)，誘導(dǎo)HBV特異性的宿主T細(xì)胞應(yīng)答。不過GS-4774在2015年的一項代號為GS-US-330- 0101的II期研究中未能到底降低HBsAg血清水平的主要終點。
GS-9620是一種小分子Toll樣受體7(TLR7)激動劑，能夠誘導(dǎo)干擾素應(yīng)答，產(chǎn)生廣泛的免疫保護(hù)。羅氏的TLR7激動劑ANA773/RG7795已完成II期研究，但是自2012年起便沒有繼續(xù)出現(xiàn)在其公司研發(fā)管線中。
強(qiáng)生
強(qiáng)生去年11月與Novira達(dá)成收購協(xié)議，將后者乙肝藥物NVR 3-778及其他一系列抗病毒藥物產(chǎn)品收入囊中。NVR 3-778能夠通過攻擊HBV病毒的衣殼蛋白來干擾病毒的復(fù)制過程。
之后不久，Novira又于今年1月以2. 2.53億美元(約16億人民幣)的付款+里程金+上市后銷售提成從國內(nèi)藥企正大天晴手中獲得了一款臨床前新型小分子抗HBV病毒藥在中國以外的全球開發(fā)權(quán)利。
Arrowhead
ARC-520是一種RNA干擾(RNAi)療法，采用了Arrowhead公司特有的Dynamic Polyconjugates遞送系統(tǒng)，可以沉默HBV病毒某些蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致病毒無法增殖。ARC-520適用于較高HBV cccDNA( 共價閉合環(huán)狀DNA)水平的慢性乙肝患者。
今年4月，Arrowhead公布了ARC-520一項IIb期臨床研究的震撼數(shù)據(jù)，ARC-520聯(lián)合百時美施貴寶Baraclude(entecavir)治療難治性HBeAg陰性慢性乙肝患者，使血清HBV DNA水平降低了99.99%。
ARC-521是ARC520的補(bǔ)充，作用于HBV cccDNA和整合病毒DNA的信使RNA轉(zhuǎn)錄過程，適用于較低HBV cccDNA水平的慢性乙肝患者。Arrowhead計劃在健康志愿者和HBV患者中開展ARC-521的單劑量和多劑量I/II期臨床研究。
