2017年2月15-19日，第26屆亞太肝臟研究協(xié)會年會(APASL 2017)在中國上海盛大召開。APASL會議期間，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科主任王貴強(qiáng)教授針對慢乙肝治療的相關(guān)研究進(jìn)展、藥物應(yīng)用、個體化治療及適應(yīng)證的選擇接受了醫(yī)脈通采訪。
乙型肝炎相關(guān)研究進(jìn)展
乙型肝炎相關(guān)研究囊括了多個領(lǐng)域，包括基礎(chǔ)研究和臨床研究等?；A(chǔ)研究中，北大醫(yī)學(xué)部魯鳳民教授報(bào)告了基于HBV RNA的檢測對疾病療效及監(jiān)測方面的意義研究。HBV RNA的檢測是近幾年國際的熱點(diǎn)，魯教授團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)臨床團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)行了很好的探索，發(fā)現(xiàn)HBV RNA作為核苷(酸)類似物治療的一個評價(jià)指標(biāo)，具有很好的價(jià)值，尤其是針對停藥及停藥復(fù)發(fā)的影響研究，當(dāng)然這部分還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。
治療方面，本次APASL會議上報(bào)告了一些靶點(diǎn)治療研究，比如針對核衣殼的靶點(diǎn)研究，美國報(bào)告的一項(xiàng)針對核衣殼的靶點(diǎn)研究現(xiàn)在處于臨床前研究，還沒有到達(dá)Ⅰ期研究，但是從臨床前研究的數(shù)據(jù)來看確實(shí)非常具有前景。因?yàn)閺臄?shù)據(jù)來看，其對核衣殼的抑制作用非常強(qiáng)大，作用于核衣殼裝備的各個環(huán)節(jié)，甚至可以打破已經(jīng)形成的核衣殼，這也是我們臨床期待的研究靶點(diǎn)。我們國內(nèi)實(shí)際也有類似的針對核衣殼靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，目前在做Ⅰ期研究。此外，國際上很熱的研究還有Toll樣受體-7拮抗劑相關(guān)的研究。
總體來看，慢乙肝的治療不像丙肝那么理想，目前仍然還是基于核苷類似物和干擾素原則，還沒有可預(yù)見的新的藥物在近年上市，當(dāng)然我們還是很期待，應(yīng)該說現(xiàn)在研究非常的深入，也可能會在不遠(yuǎn)的將來會有新的治療乙肝的藥物上市。
慢乙肝治療藥物及應(yīng)用
目前慢乙肝的治療主要還是基于兩大類藥物：干擾素和核苷(酸)類似物。二者各有特點(diǎn)，干擾素的療程基本相對固定，有一部分患者會出現(xiàn)持久的應(yīng)答。但干擾素使用不方便，需要打針，且副作用也相對大一些，但實(shí)際都是可控的?；鶎拥目陀^說，干擾素的使用問題比較多，好多醫(yī)生都不太愿意用，實(shí)際我們希望一些合適的病人還是應(yīng)該使用干擾素。
第二大類藥物就是核苷(酸)類似物。現(xiàn)在指南已經(jīng)明確推薦，抗乙肝病毒治療選擇強(qiáng)效低耐的藥物，也就是替諾福韋和恩替卡韋作為優(yōu)先選擇。但是在我們國家，現(xiàn)實(shí)情況復(fù)雜，例如價(jià)格問題，可能基層很多病人負(fù)擔(dān)不起這些一線藥物。但是目前國家藥物價(jià)格談判結(jié)果公布，藥物降價(jià)使得藥物的可及性已經(jīng)是越來越好，大部分病人還是可以承受的。所以現(xiàn)在要強(qiáng)調(diào)，強(qiáng)效低耐作為優(yōu)先選擇。
慢乙肝的個體優(yōu)化治療
個體化是比較大的話題，目前從治療方面我們中國專家也做了很多工作，包括核苷(酸)類似物和干擾素的聯(lián)合治療、序貫治療以及干擾素的個體化治療等方面。
NAs聯(lián)合干擾素治療
我國慢乙肝指南中介紹了核苷(酸)類似物和干擾素的聯(lián)合治療策略的研究，但是還有很多細(xì)致的工作要做，比如，需要判斷大樣本數(shù)據(jù)以進(jìn)一步支持聯(lián)合或序貫治療方案。此外，要考慮到性價(jià)比，藥品的價(jià)值和終效果。有條件的病人我們可以去做這方面探索，但是目前還不是完全推薦這樣一個臨床治療方案，它是值得探索的一個領(lǐng)域，所以無論是核苷(酸)類似物和干擾素的聯(lián)合還是序貫，我們的肝病專家做了很多的工作，發(fā)現(xiàn)核苷(酸)類似物治療過程中，聯(lián)合或序貫干擾素會提高e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換和表明抗原的血清轉(zhuǎn)換，這個轉(zhuǎn)換率有限，但是確實(shí)能看到這一比例的增加。實(shí)際上下一步重點(diǎn)要做哪些病人適合這樣的方案，所謂精準(zhǔn)治療，或者個體化治療是非常重要的，所以找到可能應(yīng)答好的人群給予這樣的治療，效率是高的，避免大部分人群盲目使用該方案，造成浪費(fèi)或不必要的副作用。
干擾素的個體化治療
實(shí)際上，基于干擾素的治療，我們也強(qiáng)調(diào)個體化治療。比如年輕、e抗原陽性、病毒載量不高、轉(zhuǎn)氨酶高的人群可以試用干擾素治療?；趥€體化治療的策略，每半年進(jìn)行評估，效果好就繼續(xù)用，效果不好就不用了。所以，個體化治療實(shí)際貫穿始終。
此外，臨床上強(qiáng)調(diào)個體化探索，希望識別出應(yīng)答好的人群，那么一些血清學(xué)的指標(biāo)也是至關(guān)重要的。這方面也有很多探索，比如說基線核心抗體定量可以預(yù)測干擾素、核苷類似物的療效，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)核心抗體定量水平的變化與病情的變化相關(guān)。
治療適應(yīng)證的選擇
指南明確推薦的治療人群是沒有問題的，現(xiàn)在指南沒有推薦的所謂灰區(qū)的一些人群，是我們現(xiàn)在需要關(guān)注的，尤其是基層醫(yī)生要關(guān)注這部分病人，比如診斷為非活表面攜帶，比如小三陽病人，病毒載量為103左右，轉(zhuǎn)氨酶正?；蛘咻p度增高但沒有達(dá)到兩倍正常水平的，針對這樣病人的處理，目前指南沒有給出建議治療，但是這些病人中有一部分是需要治療的。
目前藥物的可及性較好，所以我們應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，第一，該治療的一定要治，另外處于兩可之間的病人，我們需要把應(yīng)該治療的病人識別出來。這就需要一些新的標(biāo)志物，包括無創(chuàng)肝纖維化診斷指標(biāo)，例如血清學(xué)無創(chuàng)肝纖維化診斷指標(biāo)、Fibroscan肝臟彈性檢測，都是作為我們判斷病情進(jìn)行治療決策的非常重要的指標(biāo)。所以希望大家接診病人時(shí)，一定要很好的判斷其先是不是需要治療，如果需要治療的不要漏掉，不需要治療的，比如免疫耐受期的病人、病毒載量特別高(108到109水平)，轉(zhuǎn)氨酶正常的大三陽的病人，這樣的病人不要急于治療，因?yàn)檫@樣的病人治療一是效果不好，二是容易出現(xiàn)耐藥，對后續(xù)的治療是非常不利的。所以治療適應(yīng)證的選擇，盡管指南有明確推薦，但是里面很多灰區(qū)的內(nèi)容大家可能要仔細(xì)的研究，進(jìn)行判斷，非常重要。
慢乙肝藥物治療的注意事項(xiàng)?
實(shí)際上，慢乙肝抗病毒藥物都有一些副作用，在整個治療過程中需要很好監(jiān)測病情的變化(比如監(jiān)測腎功、血磷等等)。臨床中，我們需要密切監(jiān)測、隨訪，病人長期治療過程中常常應(yīng)答很好，容易造成忽視病人隨訪。有時(shí)候病人會出現(xiàn)肝癌的發(fā)生，尤其肝硬化的病人。我們強(qiáng)調(diào)肝硬化的病人通過抗病毒治療，盡管抗病毒治療有效，肝硬化可以逆轉(zhuǎn)，但是仍然有一部分病人會發(fā)展為肝癌，所以現(xiàn)在這也是非常重要的一個話題?？傊腋沃委熯€是強(qiáng)調(diào)優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥物，同時(shí)監(jiān)測相應(yīng)的副作用，通過抗病毒治療，控制疾病進(jìn)展，早期發(fā)現(xiàn)肝癌早期救治，減少肝硬化肝癌發(fā)生。
