北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院魯鳳民教授實驗室主要定位于慢性病毒性肝炎及相關疾?。ǜ斡不?、肝癌）的病原學及致病機制研究，課題組揭示了血清中乙型肝炎病毒（HBV）RNA的產(chǎn)生機制，驗證了HBV RNA病毒樣顆粒的存在，在此基礎上次提出了血清HBV RNA水平可作為慢性乙型肝炎患者核苷（酸）類藥物抗病毒治療安全停藥的指標以及“準臨床治愈”的新概念。在第26屆亞太肝病學年會上，魯鳳民教授就HBV RNA的意義做了特邀報告并接受了《國際肝病》的采訪，訪談內(nèi)容整理如下。
乙肝治愈的不同定義反映了對HBV清除的不同理解。一種是完全清除，包括整合片段的清除，是接近真正意義上的治愈。另一種是HBV復制模板-共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的清除，這意味著HBV在體內(nèi)復制的來源被終結。
清除cccDNA相對于清除HBV的整合片段更容易實現(xiàn)。然而，目前尚無明確的手段可以實現(xiàn)HBV cccDNA的清除。主要原因是當前應用的兩類抗病毒藥物都不直接作用于cccDNA，難以完全清除cccDNA，達到臨床治愈。此外，由于檢測cccDNA需要進行肝組織活檢，具有創(chuàng)傷性，因而難以在臨床上推廣應用。
目前臨床上判斷是否達到cccDNA清除，選擇的是血清替代指標-乙肝表面抗原（HBsAg）的清除。然而，在現(xiàn)有的治療措施下，血清HBsAg的清除率非常低，意味著絕大多數(shù)的患者可能需要長期乃至終身用藥。
導致這一結果的原因主要有兩個：①當前HBsAg定量檢測試劑是為診斷研發(fā)的，檢測靈敏度非常高，低檢測下限為0.05 IU/mL；②HBsAg除來自cccDNA外，還可來自整合到宿主基因組中的HBV基因片段。我們知道，幾乎每位HBV慢性感染者的肝組織都有HBV片段的整合。近期更有研究報道，在慢性HBV感染者帶有HBV整合片段的肝細胞高可占肝細胞總數(shù)的1%。因此，HBV基因的整合很可能是導致HBsAg清除在臨床上難以實現(xiàn)的另外一個原因。從這個角度來講，HBsAg不是一個理想的評價臨床治愈的指標。
HBV在傳統(tǒng)意義上被認為是一個DNA病毒，我們和其他課題組研究發(fā)現(xiàn)也存在HBV RNA病毒樣顆粒，由此可見，以往基于核酸種類的病毒學分類體系尚需完善。
血清中的HBV RNA為前基因組RNA，大小為3.5 kb（大于基因組全長3.2 kb），這意味著其只能來自cccDNA的轉錄表達，是一個較為理想的反映cccDNA活性的病毒標志物。如果將肝組織內(nèi)cccDNA的清除或者處于轉錄靜默狀態(tài)看作一種階段性治愈，則血清HBV RNA持續(xù)消失可很好地反映這種階段性治愈狀態(tài)。
為了與血清HBsAg清除所反映的“臨床治愈”相區(qū)別，魯教授提出將血清HBV RNA的持續(xù)消失定義為“準臨床治愈”。近我國香港的一篇文章為這個觀點提供了新的證據(jù)。該團隊研究了43例接受核苷（酸）類似物抗病毒治療超過6年的慢性乙肝患者，發(fā)現(xiàn)這些患者肝組織中cccDNA消失的比例將近一半，但實現(xiàn)HBsAg消失的患者卻只有1例。
不過在將這些發(fā)現(xiàn)轉化到臨床應用之前，還有很多工作要做。先需要有更多的基礎和臨床研究團隊參與，進一步發(fā)掘并驗證血清HBV RNA的臨床意義。其次，需要使HBV RNA的檢測方法標準化、產(chǎn)業(yè)化，能夠在臨床實踐中進行推廣應用。后，也是重要的是需要設計合理的臨床試驗，探究其在指導慢乙肝抗病毒治療中的應用方向，例如嘗試用于判斷核苷（酸）類似物的停藥或干擾素序貫治療的時機，進而建立針對特定人群的基于血清HBV RNA檢測的慢性乙型肝炎治愈優(yōu)化線路圖。
后，魯教授對未來的發(fā)展提出了幾點建議：①重新定義病毒學應答，動態(tài)聯(lián)合檢測血清HBV RNA和HBV DNA，監(jiān)測評估病毒學應答。②提出準臨床治愈（Para-functional cure of CHB）的新概念，這意味著慢乙肝患者血清HBV RNA持續(xù)消失，提示肝組織內(nèi)cccDNA清除或處于轉錄沉默狀態(tài)，而血清HBsAg水平可呈低值陽性；③針對長期接受核苷（酸）類似物治療的患者中的特定人群，建立基于血清HBV RNA檢測的慢性乙型肝炎治愈優(yōu)化線路圖，提高臨床治愈率。
