隨著NAs的長(zhǎng)期使用，不少患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)HBV DNA反彈、肝功能異常等病毒應(yīng)答不佳現(xiàn)象，現(xiàn)就影響NAs抗病毒療效的因素做相關(guān)綜述。
NAs抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)
抗病毒的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需要結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀(guān)察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿(mǎn)足以下條件：（1）HBV DNA水平：HBeAg陽(yáng)性患者，HBV DNA≥ 20000 IU/ml，HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000IU/ml；（2）ALT水平：對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：①存在明顯的肝臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上；②ALT持續(xù)處于1～2倍正常值上限（ULN），特別是年齡＞30歲者，建議行肝活組織檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查，若肝臟有明顯炎癥或纖維化則給予抗病毒治療；③ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次），年齡＞30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查，若有明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。④存在肝硬化的客觀(guān)依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。開(kāi)始治療前應(yīng)排除其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意服用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。
NAs抗病毒療效評(píng)估
對(duì)于CHB的治療理想的治療終點(diǎn)為HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性的患者停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。雖然就目前的醫(yī)學(xué)水平難以達(dá)到滿(mǎn)意的治療終點(diǎn)，但經(jīng)NAs治療后大部分患者可以取得基本的治療終點(diǎn)，即抗病毒期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測(cè)不到）。治療隨訪(fǎng)過(guò)程中可發(fā)現(xiàn)治療應(yīng)答不佳、部分病毒應(yīng)答或病毒學(xué)突破現(xiàn)象的存在，即接受NAs治療依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBV DNA較基線(xiàn)下降幅度＞2log10 IU/ml，但仍可以檢測(cè)到；或NAs治療過(guò)程中依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA比治療中低點(diǎn)上升一個(gè)log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在一個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)加以確定，可有或無(wú)ALT升高。對(duì)于出現(xiàn)治療應(yīng)答不佳、部分病毒學(xué)應(yīng)答或病毒學(xué)突破的患者應(yīng)及時(shí)查找影響抗病毒應(yīng)答的因素。
NAs抗病毒療效的影響因素
有效抑制HBV復(fù)制可改善肝臟炎癥、纖維化程度，延緩和減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。因此了解影響NAs抗病毒療效的相關(guān)因素，并提高NAs抗病毒療效至關(guān)重要。
基線(xiàn)特征
抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度，大量的臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)HBV DNA和基線(xiàn)ALT水平是影響HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBeAg抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要因素。俞立飛等對(duì)97例患者以基線(xiàn)HBsAg水平高低分組研究發(fā)現(xiàn)，服用拉米夫定48周時(shí)基線(xiàn)HBsAg≤1500IU/ml的患者有更高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，此研究結(jié)果與Li等報(bào)道的基線(xiàn)HBsAg水平較低的患者在接受替比夫定治療52周后有較好應(yīng)答的結(jié)論基本一致。因此，了解基線(xiàn)HBV DNA、血清ALT、血清HBsAg水平，選擇恰當(dāng)?shù)目共《局委煏r(shí)機(jī)，在一定程度上可以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，提高NAs的抗病毒治療效果。
HBV基因型
根據(jù)HBV基因序列的差異可將其分為A-J 10種基因型，目前較多學(xué)者認(rèn)為HBV基因型影響干擾素抗病毒療效，然而HBV基因型是否影響NAs抗病毒療效尚存在爭(zhēng)議。楊麗敏等通過(guò)對(duì)514例慢性HBV感染者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn)，接受拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定抗病毒治療，基因B型患者ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于基因C型及B、C混合感染者，提示接受NAs治療的CHB患者，其抗病毒療效在不同基因型患者間存在差異。Yang等通過(guò)對(duì)1424例CHB患者研究發(fā)現(xiàn)，接受拉米夫定抗病毒治療的患者中，基因C型較基因B型更容易發(fā)生YMDD突變，而YMDD突變?cè)黾恿烁伟┑陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示不同基因型因?yàn)榘l(fā)生突變率不同而影響了NAs的治療效果及疾病進(jìn)展。Huang等通過(guò)對(duì)廣西壯族CHB患者的研究發(fā)現(xiàn)，肝病嚴(yán)重程度和ALT水平在不同基因型間差異顯著，但YMDD突變和HBV DNA在不同基因型間差異不明顯?？傊琀BV基因型對(duì)NAs抗病毒療效的影響目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，其具體機(jī)制及其相關(guān)性尚需進(jìn)一步大量的臨床觀(guān)察和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，以便指導(dǎo)臨床抗病毒藥物治療及療效判斷。
HBV基因突變耐藥
HBV的復(fù)制非?；钴S，且其復(fù)制的過(guò)程中需要HBV多聚酶的參與，該多聚酶缺乏自身校正功能，因此HBV DNA病毒變異的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他病毒。在抗病毒治療的過(guò)程中，一旦病毒復(fù)制未得到有效抑制，那么病毒復(fù)制過(guò)程中的耐藥突變就在所難免。HBV耐藥可分為基因型耐藥、表型耐藥和臨床耐藥，而任何一種耐藥的發(fā)生均會(huì)影響疾病進(jìn)展，致使發(fā)生肝功能失代償和HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加。使用NAs治療CHB時(shí)，指南強(qiáng)調(diào)選高耐藥基因屏障的藥物，如果選用低耐藥屏障的藥物，應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥的發(fā)生，所以對(duì)于初治的CHB患者優(yōu)先推薦使用高耐藥屏障的恩替卡韋和替諾福韋。對(duì)于治療中的CHB患者，應(yīng)定期檢測(cè)HBV DNA，一旦發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行耐藥基因監(jiān)測(cè)，盡早給予挽救治療。
患者依從性
良好的服藥習(xí)慣可以保證持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度，使HBV得到持久的抑制。隨著口服NAs的長(zhǎng)期應(yīng)用，加之部分患者經(jīng)濟(jì)條件差、隨訪(fǎng)制度不健全等因素，導(dǎo)致不規(guī)范服藥或隨意停藥的現(xiàn)象越來(lái)越明顯，患者的血藥濃度不能穩(wěn)定抑制HBV復(fù)制，將導(dǎo)致患者肝病復(fù)發(fā)或促進(jìn)HBV變異。對(duì)于抗病毒治療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破或療效不佳的患者，先要詢(xún)問(wèn)其依從性。間斷服藥或服藥不規(guī)律導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，HBV DNA不能得到有效抑制，臨床表現(xiàn)為HBV DNA突破，久之表現(xiàn)為肝臟炎癥反應(yīng)、肝功能波動(dòng)，甚至發(fā)生急性肝衰竭，帶來(lái)死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致療效不佳，帶來(lái)耐藥風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究均表明對(duì)患者進(jìn)行健康教育及護(hù)理干預(yù)可以提高患者的依從性，從而提高抗病毒療效。對(duì)接受抗病毒治療的CHB患者進(jìn)行健康教育和規(guī)范的護(hù)理干預(yù)、建立健全隨訪(fǎng)制度可以有效提高NAs抗病毒療效，從而減少耐藥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。
免疫功能
CHB是免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)性疾病，CHB患者機(jī)體存在不同程度的細(xì)胞免疫缺陷。機(jī)體自身免疫狀態(tài)不僅影響機(jī)體對(duì)HBV的清除力，對(duì)NAs的抗病毒療效也有一定的影響。沙曉瑩等觀(guān)察HBeAg陽(yáng)性CHB患者細(xì)胞免疫功能對(duì)抗病毒療效的影響，發(fā)現(xiàn)血清HBeAg水平較低組患者細(xì)胞免疫功能優(yōu)于HBeAg水平較高組患者，且機(jī)體更易清除HBV，取得更好的抗病毒治療效果。同時(shí)國(guó)外有相關(guān)研究表明，一些必要的免疫機(jī)制參與了HBV的有效控制，還有大量的實(shí)驗(yàn)研究表明乙型肝炎肝硬化、HCC的發(fā)生與機(jī)體的免疫反應(yīng)有著直接的關(guān)系，聯(lián)合使用胸腺α等調(diào)節(jié)免疫藥物可以通過(guò)改善患者自身免疫狀態(tài)增強(qiáng)NAs抗病毒療效。因此，合并其他疾病或病毒感染可能影響機(jī)體免疫力而影響抗病毒療效，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)患者自身免疫力在一定程度上可提高NAs的抗病毒療效。
合并其他肝臟疾病
重疊多種肝臟疾病時(shí)肝臟的受損因素增加，如脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、其他嗜肝病毒感染等。脂肪肝可降低NAs的抗病毒療效，因此，對(duì)于CHB合并脂肪肝的患者，在接受抗病毒治療的同時(shí)采取一定干預(yù)措施糾正肝脂肪變程度，可能在一定程度上有助于提高該類(lèi)患者抗病毒治療效果，減少肝硬化的發(fā)生率、改善疾病預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量。關(guān)于自身免疫性肝病對(duì)NAs抗病毒療效影響的相關(guān)研究較少，但已有相關(guān)研究表明抗核抗體及免疫性肝病抗體在CHB、乙型肝炎肝硬化及HCC患者體內(nèi)呈增高趨勢(shì)，而在CHB患者體內(nèi)Ⅳ型前膠原、層黏連蛋白和透明質(zhì)酸酶等評(píng)價(jià)炎癥活動(dòng)度及肝纖維化程度的指標(biāo)比自身抗體陰性乙型肝炎患者含量增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示乙型肝炎患者自身抗體與炎癥活動(dòng)度相關(guān)，可能更易發(fā)展成肝硬化。有學(xué)者通過(guò)臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，既往感染過(guò)HBV或當(dāng)前感染HBV的丙型肝炎患者，在接受直接抗病毒藥物（DAA）治療后，體內(nèi)HBV發(fā)生再活化。在某些病例中，DAA相關(guān)的HBV再活化導(dǎo)致了嚴(yán)重的肝臟問(wèn)題甚至死亡，提示DAA促進(jìn)了HBV的再活化，DAA與NAs同時(shí)使用是否會(huì)影響NAs的抗病毒療效需要大樣本的臨床觀(guān)察研究。
小結(jié)
綜上所述，有效抑制HBV復(fù)制是治療乙型肝炎的關(guān)鍵，而影響NAs抗病毒療效的因素多樣。對(duì)于需要進(jìn)行抗病毒治療的CHB患者，預(yù)先了解HBV基因型及耐藥情況，全面檢查患者自身免疫狀況以及是否合并其他病毒感染至關(guān)重要。患者依從性在治療過(guò)程中的作用不容忽視，對(duì)于需要進(jìn)行抗病毒治療的CHB患者進(jìn)行抗病毒知識(shí)健康教育，使患者充分了解規(guī)范抗病毒治療的必要性可在一定程度上減少耐藥的發(fā)生，提高NAs抗病毒療效?；颊呤且粋€(gè)有機(jī)的整體，治療時(shí)不能僅將思維及視野局限于HBV本身，治療應(yīng)全面，有效抑制HBV復(fù)制，降低耐藥率。
