乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，目前HBV慢性感染不僅是導致肝硬化及肝癌的主要原因，也是全球重要的健康問題。多項研究表明，有效抑制HBV復制可以改善甚至逆轉肝纖維化，降低肝硬化患者長期并發(fā)癥發(fā)生的概率，改善預后，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生。因此，有效的抗病毒治療對肝硬化患者尤為重要。目前主要的抗病毒治療藥物為干擾素類和核苷酸類藥物，且近年來在安全性及方案選擇方面有了較大的研究進展。
乙肝肝硬化抗病毒治療的指征
1、代償期肝硬化
肝硬化代償期患者因有進展到失代償期肝硬化、終末期肝病或肝癌的風險，所以早期抗病毒治療尤為重要。但是究竟何時開始抗病毒治療，各指南建議有所不同。2010中國指南建議對于代償期肝硬化患者的治療指針為：“不論ALT是否升高，HBeAg 陽性者HBV DNA≥104拷貝/mL，HBeAg 陰性者HBV DNA≥103拷貝/mL。對于HBV DNA 可檢測到但未達到上述水平者，如有疾病活動或進展的證據(jù)，且無其他原因可解釋，在知情同意的情況下，亦可開始抗病毒治療”。2010 EASL治療指針認為，“只要HBV DNA可測，即使ALT正常，仍需考慮治療”。2012 APASL與2015 AASLD建議的治療指針均為“HBV DNA>2000 IU/mL（相當于104拷貝/mL），無論ALT 正?；蛏摺?。2015中國指南則建議對持續(xù)HBV DNA 陽性、存在肝硬化客觀依據(jù)的患者，無論ALT和HBeAg 的情況，均建議進行積極的抗病毒治療（A1）。對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFN有導致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，代償期肝硬化患者也應慎用。對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期接受抗病毒治療。對比近幾年的各個指南可以發(fā)現(xiàn)，肝硬化代償期患者抗病毒治療的具體指針進行了一定的調(diào)整，但是都有一個共同點——決定是否開始抗病毒治療的因素是HBV DNA水平。從2010年中國指南區(qū)分HBeAg狀態(tài)、2012年EASL 指南建議“只要HBV DNA 可測，即使ALT 正常，仍需考慮治療”，到2015 AASLD 指南建議“HBV DNA>2000 IU/mL（相當于104拷貝/mL），無論ALT 正常或升高”，再到2015中國指南建議只要是慢性乙型肝炎肝硬化患者均需進行抗病毒治療的指針，這些都表明了抗病毒治療的研究已越來越深入、細致，早期積極的抗病毒治療得到重視。
我國指南與國外指南相比，我國指南更加強調(diào)區(qū)別治療，即根據(jù)HBeAg不同狀態(tài)建議不同的治療指針，相較HBeAg 陽性者，對HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。對比我國指南的變化可見，現(xiàn)在強調(diào)肝硬化患者需要早期抗病毒治療，無論ALT 和HBeAg 是何種情況，即放寬了肝硬化抗病毒治療的適應范圍。
2、失代償期肝硬化
對于失代償期肝硬化患者，各個指南的推薦相差不大，均強調(diào)盡早、終身抗病毒治療。2010中國指南推薦“對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT 或AST 是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類藥物進行抗病毒治療”。2012 EASL建議“不管HBV DNA水平的高低都需治療，推薦終身治療，等待肝移植”。2012 APASL推薦“若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應盡早開始抗病毒治療，建議終身治療”。2015 AASLD推薦“HBsAg陽性失代償肝硬化患者應立即進行核苷類似物抗病毒治療，同時準備肝移植”。2015中國指南則推薦，“對于持續(xù)HBV DNA 陽性、存在肝硬化客觀依據(jù)的患者，無論ALT 和HBeAg 情況，均建議采取積極的抗病毒治療（A1）。對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFN有導致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，代償期肝硬化患者也應慎用。對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期接受抗病毒治療”。
對比我國指南與國外指南，我國指南建議無論ALT/AST水平，只要能檢測出HBV DNA，均需進行抗病毒治療；國外指南建議只要進展到肝硬化失代償期，無論HBV DNA 水平高低，應立即開始抗病毒治療，且提出肝移植的建議。由此可見國外指南較我國更為寬松，更加強調(diào)早期抗病毒治療。對比我國2010年及2015年指南，2015年指南更加提倡盡早、積極抗病毒治療，去除了HBV DNA水平的限制，放寬了抗病毒治療的適應范圍，且強調(diào)了長期抗病毒治療。
抗病毒藥物的指南推薦
1、代償期肝硬化
2010中國指南推薦“對于代償期肝硬化患者，因需要較長期的治療，好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療；因干擾素有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，使用時應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量”。2012 EASL推薦“選擇強效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：TDF 或ETV（A1）”。2012 APASL指出，治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV 或TDF（IA）。2015 AASLD推薦“選擇強效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：TDF 或ETV（A1）。代償性肝硬化患者雖然可以用干擾素，但核苷（酸）類藥物相對安全”。2015中國指南建議，對初治患者優(yōu)先選用ETV、TDF 或干擾素（A1）。使用干擾素時應十分慎重。
上述各指南均建議對于代償期肝硬化患者選ETV 或TDF，干擾素雖也可使用，但安全性較差，因而干擾素并非是肝硬化抗病毒治療的選用藥。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮干擾素治療。
2、失代償期肝硬化
2010中國指南建議，“對于失代償期肝硬化患者應及時使用核苷（酸）類藥物進行抗病毒治療，好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，不能隨意停藥。IFN治療可導致肝衰竭，因此失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)”。2012 EASL推薦“選擇ETV 或TDF（A1），干擾素禁用于失代償期患者”。2012 APASL推薦“治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV 或TDF（IA）”。2015 AASLD推薦“選擇ETV 或TDF（A1）”。2015中國指南推薦“選用ETV或TDF，干擾素禁用”。
上述各指南均建議失代償期肝硬化患者選用ETV或TDF，干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化。有研究表明，對于Child-Pugh B級或Child-Pugh C級的失代償患者，干擾素類抗病毒藥物不僅沒有益處，且僅有極低的病毒學和生物化學應答率（Child-Pugh B級及Child-Pugh C級患者分別為33%和0%），此外還會引起肝功能惡化甚至肝衰竭、增加細菌感染的風險。因此，干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎重使用。
乙型肝炎相關肝硬化的抗病毒治療不僅能夠有效抑制HBV 復制，降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，而且可以改善甚至逆轉肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期發(fā)展，減緩失代償期患者病情進一步惡化，減少門靜脈高壓及相關并發(fā)癥的發(fā)生，延長生存期。不過，相應方案的選擇需根據(jù)患者年齡、乙型肝炎定量及HBV DNA 復制情況、經(jīng)濟條件、健康狀況、藥物不良反應等綜合考慮，選擇一項適宜的方案。目前干擾素和核苷酸類藥物是主要的抗病毒藥物，對于肝硬化患者建議優(yōu)先選擇核苷酸類單藥治療，提倡早期、積極抗病毒，但尚存在療程長、發(fā)生不良事件及耐藥等弊端。兩種核苷酸類藥物的聯(lián)用是否能夠提高療效，縮短療程，減少不良事件及耐藥的發(fā)生，目前仍需進一步的研究。
