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啥叫耐藥?耐藥是指一直使用著的并長期有效的抗微生物的藥物不能繼續(xù)有效地殺滅或抑制這種微生物。就治療乙肝而言,耐藥是指乙肝病毒對核苷類藥物有了抗性。
耐藥分為三種情況:基因耐藥、表型耐藥和臨床耐藥。
先說基因耐藥。乙肝病毒長多大個兒、有多惡毒、產(chǎn)多少崽、是否傳染,都是由基因決定的,耐藥更由基因決定。換而言之,發(fā)生耐藥的源頭在基因,查找耐藥的根本也在基因。
乙肝病毒基因組的長度約為3200個堿基對(請注意“堿基”這個名詞),基因組有四個讀碼框架,也可稱為四個基因,即S、C、P和X基因。
如果在讀碼框架之一的P基因上“閱讀”一下,就能產(chǎn)生一種叫“聚合蛋白酶”的東西,它是病毒復制不可缺少的酶?,F(xiàn)有的五種核苷類藥物就是沖著病毒的P基因而去并與之牢牢結(jié)合(也可以理解為黏附)。被藥結(jié)合后,P基因無法啟動聚合蛋白酶的合成,或者即使啟動了也無法延伸,或無法合成另外一條鏈(乙肝病毒是雙鏈DNA病毒),這樣一來新的病毒基因就不能復制,病毒也就不能產(chǎn)崽了。
但是有一個問題:這個P基因在核苷類藥物的“壓力”下,會自動地把一個或幾個關鍵的堿基偷偷換掉,而被換掉的恰恰就是藥物結(jié)合區(qū)域或附近的堿基,如此一來藥物就不能再黏附于P基因上。這就像鎖鑰關系,鎖被換了,原先的鑰匙插不進鑰匙孔,更不可能打開鎖。
由于變異株的復制能力比野生株強,若不改變抗病毒用藥方案,變異株的復制會逐漸占據(jù)上風,抗病毒的效果很快將宣告失敗。
再說表型耐藥。表型耐藥是病毒耐藥性與藥物劑量之間的關系。把耐藥病毒株與肝源性的細胞一起在體外培養(yǎng),加入不同劑量的核苷類抗病毒藥物,結(jié)果會發(fā)現(xiàn),隨著抗病毒藥物濃度的增加,有些已經(jīng)耐藥的病毒株還能被抑制。但是后來的研究表明,接受這種加大劑量療法的患者,有一半在不到5年的時間內(nèi)發(fā)生了對恩替卡韋的耐藥,而恩替卡韋初始用藥(1粒),6年內(nèi)耐藥發(fā)生率不到1.2%,可謂得不償失。
后說臨床耐藥。如何判斷臨床耐藥?發(fā)生耐藥的直接證據(jù)就是兩個反彈:病毒學反彈,意思是在抗病毒治療之后,病毒逐漸下降至檢測不出,并長時間保持不可測,但在常規(guī)監(jiān)測的時候,病毒突然又出現(xiàn)了,伴或不伴有生化學反彈;生化學反彈,意思是在抗病毒治療之后,轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降至正常,并長期保持正常,但在常規(guī)監(jiān)測的時候,轉(zhuǎn)氨酶忽然又異常,伴或不伴有病毒學反彈。
向大家介紹幾點經(jīng)驗或看法:
第一,突然間病毒再現(xiàn),但含量很低,比如不超過10的3次方,或者就比低檢測限高出一點點,請別著急,這可能是檢驗誤差。不過,如果病毒量突然升高并超過10的4次方,甚至達到10的6次方,那這就不是“誤差”了。
第二,轉(zhuǎn)氨酶突然異常,請先自查一下:近一段時間內(nèi)是否有傷害肝臟的行為?比如喝酒、誤用藥物等等。勸君莫急于下結(jié)論,而應及時到醫(yī)院檢查。
第三,病毒反彈和轉(zhuǎn)氨酶反彈同時出現(xiàn)。比較遺憾,出現(xiàn)這種情況應該是發(fā)生了耐藥。