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全球約有乙型肝炎病毒(HBV)感染者3.5億,每年有50~100萬患者死于HBV感染相關(guān)疾病。慢性乙型肝炎(CHB)隨著病情的進(jìn)展而發(fā)生肝硬化和肝癌已是不爭的事實,嚴(yán)重威脅人們的健康。近年,乙型肝炎抗病毒藥物的研究進(jìn)展較大,為臨床醫(yī)師提供了較多抗病毒治療的選擇;因而美國、歐洲、亞太地區(qū)及我國相繼修訂了乙型肝炎的防治指南,為臨床醫(yī)師的臨床診斷治療工作提供參考。
一、治療目標(biāo)、策略、終點及療效的判定
據(jù)亞太地區(qū)肝病學(xué)會推薦,CHB以清除或持久地抑制HBV復(fù)制為主要治療目標(biāo);短期目標(biāo)以減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和(或)肝功能失代償,確保HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常為主;遠(yuǎn)期目標(biāo)是防止ALT反彈導(dǎo)致肝功能失代償,防止進(jìn)展為肝硬化和(或)肝癌,延長患者生存時間。對于何時停止治療也是廣大肝病患者及醫(yī)師共同關(guān)注的焦點問題,目前認(rèn)為,理想的抗病毒治療終點是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失、HBV清除,但往往難以實現(xiàn)。比較可行的治療終點是獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答:HBV DNA抑制、ALT復(fù)常和乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn),但目前只有部分病例可達(dá)到此狀態(tài);現(xiàn)實的終點就是病毒抑制:HBV DNA抑制和ALT復(fù)常。
HBeAg陽性CHB:HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是核苷(酸)類似物治療CHB的較好終點,因為,核苷(酸)類似物在治療時可抑制HBV復(fù)制,但若未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換就停止治療,則常發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā),這也是核苷(酸)類似物如拉米夫定在治療CHB過程中不能隨意停藥的原因之一。核苷(酸)類似物治療CHB發(fā)生耐藥突變,如YMDD變異等,也是臨床治療工作中的一大難題。關(guān)于YMDD耐藥變異位點及原因的探索,本期封波等以錯配聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析法檢測YMDD基因序列,發(fā)現(xiàn)D553G變異可能是CHB患者拉米夫定治療無效的原因之一;拉米夫定治療后出現(xiàn)的HBV基因組P區(qū)YMDD變異可能是抗病毒藥物誘導(dǎo)的結(jié)果。本期盧建溪等對4例服用阿德福韋患者的系列血清進(jìn)行研究,結(jié)果顯示HBV全基因組序列中有幾處氨基酸變異很可能與HBV對阿德福韋的耐藥逃逸有關(guān)。對耐拉米夫定HBV感染患者應(yīng)用阿德福韋治療時,繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定治療可減少耐藥的發(fā)生。對于干擾素(IFN)治療CHB,HBeAg消失是較好的治療終點,由于IFN具有長期免疫作用,在治療停止后仍能起作用,并產(chǎn)生持續(xù)治療應(yīng)答效應(yīng)。
HBeAg陰性CHB:由于HBV變異,部分HBV感染者體內(nèi)不表達(dá)HBeAg,因而,HBV DNA及ALT水平為判斷抗病毒治療效果及治療終點較好的指標(biāo)。有多中心研究顯示治療后24周時聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測不到HBV DNA可作為次要終點,因為6個月時檢測不到HBV DNA并不能保證治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。有學(xué)者認(rèn)為拉米夫定治療HBeAg陰性CHB 2年期內(nèi),間隔3個月以上,用PCR檢測3次HBV DNA均為陰性,可停止治療。
二、幾個相關(guān)概念及抗病毒治療適應(yīng)證
1. 無癥狀HBsAg攜帶者與無癥狀HBV攜帶者:在我國2000年推出的《病毒性肝炎防治方案》[1]中,對于慢性HBsAg攜帶者只是在病原學(xué)診斷中簡短描述為“無任何臨床癥狀和體征,肝功能正常,HBsAg持續(xù)陽性6個月以上者”,處理上主要是加強(qiáng)對其管理。而在2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中,對于乙型肝炎的臨床診斷中則明確提出了對“攜帶者”的診斷,并將其分為兩類:慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者;同時增加了“隱匿性CHB”的診斷,將血清HBsAg陰性,但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性,并有CHB的臨床表現(xiàn),可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性的患者界定為隱匿性CHB;并明確提出,約20%隱匿性CHB患者除HBV DNA陽性外,其余HBV血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。這就為過去有肝炎臨床表現(xiàn)、病毒學(xué)指標(biāo)陰性或病毒學(xué)指標(biāo)陽性而無癥狀的HBV攜帶者及不明原因的肝炎患者提供了診斷選擇。但診斷時需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。這標(biāo)志著肝病學(xué)界在對CHB認(rèn)識上的一大進(jìn)步,填補(bǔ)了我們對CHB認(rèn)識上的又一空白。
2. HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB:由于有些患者感染的HBV發(fā)生選擇性突變而無法表達(dá)HBeAg,逐漸發(fā)展成為HBeAg陰性的CHB。根據(jù)HBeAg和抗-HBe的情況,CHB分為HBeAg陽性的CHB和HBeAg陰性的CHB兩種。對于HBeAg陽性CHB的治療,聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon,PEG-INF)和核苷(酸)類似物均可作為選擇。本期趙鴻等對HBeAg陽性CHB患者230例隨機(jī)給予PEG-IFNα-2b或IFNα-2b治療,比較二者的療效和安全性后,認(rèn)為PEG-IFNα-2b治療HBeAg陽性CHB的應(yīng)答率從數(shù)值上看優(yōu)于IFNα-2b,但除隨訪24周時的HBeAg陰轉(zhuǎn)率外,其余病毒學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;兩種IFN安全性相似。目前國內(nèi)外肝病學(xué)界仍認(rèn)為血清HBV DNA≥10E5拷貝/ml可作為是否需要治療的界限。但血清HBV DNA<10E5拷貝/ml的HBV感染者是否需要治療尚存在爭議。結(jié)合ALT水平及肝活體組織病理學(xué)檢查情況選擇治療與否的個體化處理方案值得推薦,因為一些研究已經(jīng)表明,部分CHB患者雖然血清HBV DNA水平較低,但肝臟損害嚴(yán)重,抗病毒治療可在一定程度上阻止肝臟炎癥的進(jìn)展,減少肝硬化及肝癌的發(fā)生,提高生存質(zhì)量。在治療上,我國推薦:血清HBV DNA≥ 1×10E5拷貝/ml,ALT水平≥2×正常值上限(ULN)者,或ALT<2×ULN,但肝組織學(xué)顯示Knodell肝組織炎癥活動度計分(histologic activity scores of inflammatory,HAI)≥4,或炎癥壞死≥G2者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。可根據(jù)具體情況和患者的意愿,選用IFNα (ALT水平<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對HBV DNA陽性但低于1×105拷貝/ml者,經(jīng)監(jiān)測病情3個月,HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰,且ALT異常,則應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。HBeAg陰性CHB患者,血清HBV DNA水平通常較HBeAg陽性患者低,而且血清HBV DNA波動幅度大,肝穿刺活體組織病理學(xué)檢查對病變程度的判斷更為重要,這不僅可以明確肝臟炎癥分級分期,作為確定治療與否的依據(jù),而且可資鑒別是HBsAg攜帶者還是ALT正常的HBeAg陰性CHB患者。對HBeAg陰性CHB患者,美國、歐洲及亞太肝病學(xué)會均推薦:當(dāng)血清HBV DNA≥10E5拷貝/ml時進(jìn)行抗病毒治療,而當(dāng)血清HBV DNA<10E5拷貝/ml時不治療,宜進(jìn)行隨訪監(jiān)測。我國推薦:血清HBV DNA≥1×10E(4)拷貝/ml,ALT水平≥2×ULN者,或ALT<2×ULN,但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI ≥4或炎癥壞死≥G2者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。對達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者,則應(yīng)監(jiān)測病情變化,如持續(xù)HBV DNA陽性,且ALT異常,也應(yīng)考慮抗病毒治療。
因此,我們在選擇CHB抗病毒治療方案時,應(yīng)仔細(xì)評估其在降低肝病相關(guān)疾病的發(fā)病率及病死率中有多大作用,同時可能產(chǎn)生哪些不良后果。因為目前要想根除HBV尚不可能,對大多數(shù)CHB患者來說,治療都是一個長期的過程。當(dāng)然,目前所批準(zhǔn)用于臨床的治療方案均經(jīng)過臨床試驗證明,是安全有效的,但這些安全性還需要數(shù)年甚至數(shù)十年來進(jìn)一步證實;加之長期用藥而發(fā)生的耐藥,這不僅抵消了初期的治療進(jìn)展,甚至加重肝臟損害,就大大限制了將來治療的選擇。目前的治療方案僅被推薦用于活動期或進(jìn)展期、HBV DNA高水平復(fù)制的患者;所有藥物均可用于CHB的初次治療,但對于核苷(酸)類似物治療應(yīng)謹(jǐn)慎選擇病例及藥物;對臨床顯示有肝硬化的患者,不宜選擇IFN治療。在確定治療方案時應(yīng)對患者年齡、就醫(yī)情況、肝病嚴(yán)重程度、優(yōu)先選擇方案及預(yù)期療程等各方面進(jìn)行綜合考慮,進(jìn)行個體化治療。