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乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的全球健康問題。據世界衛(wèi)生組織報道,全球約有20億人曾感染過HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者。我國是世界上HBV感染人數多的國家,慢性HBV攜帶者高達1.2億,其中慢性乙型肝炎患者約3500萬人,部分甚至反復不愈,演變?yōu)橹匕Y肝炎、肝硬化、肝癌等諸多嚴重肝病,甚至導致患者死亡。與龐大患者群不匹配的是,我國慢性乙型肝炎診治存在許多不規(guī)范之處,早年數據提示我國慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療的比例僅在20%左右,近年調查發(fā)現抗病毒治療比例雖已達30%~80%左右,但部分患者對長期抗病毒治療的依從性仍差,常不規(guī)范停藥或者隨意換藥等,這說明我國慢性乙型肝炎診治還存在許多有待討論的問題。
優(yōu)勢
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的優(yōu)勢在哪兒?
正如國內外指南中所說,治療慢性乙型肝炎的主要目標是大限度地長期抑制HBV,減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和減少肝細胞失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質量和延長生存時間。目前慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化等,其中抗病毒治療是關鍵,只要有適應證,且條件允許,就應進行規(guī)范的抗病毒治療。目前國內外公認有效的抗乙型肝炎病毒藥物主要包括核苷(酸)類似物和干擾素,并各有優(yōu)勢。
核苷(酸)類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點。人體內,核苷(酸)類似物經磷酸化成為三磷酸核苷類似物后,可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性,并與核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈,終止DNA鏈的延長和合成,使病毒的復制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。這類抗病毒藥物的優(yōu)點是口服給藥、使用方便,抑制病毒作用強、起效快、不良反應少而輕微、價格便宜,可用于肝功能失代償者。
干擾素是由人體細胞產生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用的糖蛋白,分干擾素α、干擾素β、干擾素γ三型,其中干擾素α有抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合,產生多種抗病毒蛋白,阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復制,同時還可增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力,增強抗病毒能力,對乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性慢性乙型肝炎患者的療效更顯著。干擾素的優(yōu)勢在于,療程相對固定、HBeAg血清學轉換率較高、療效相對持久、耐藥變異較少,在抗病毒的同時還可提高人體自身免疫力。
問題
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎還存在哪些問題?
臨床上,雖然抗病毒藥物已得到廣泛應用,但在單用抗病毒藥物治療過程中仍存在一些問題,如停藥后的反彈、病毒變異耐藥及長期用藥帶來的不良反應等。
核苷(酸)類藥物治療乙肝e抗體(HBe)陽性與HBe陰性慢性乙型肝炎均有藥物劑量、療效的敘述,但總體上講,用藥周期長,有些患者可能需終身服藥;長期應用等可產生耐藥變異,必須在醫(yī)生指導下長期監(jiān)測,這不僅增加患者經濟負擔,也增加治療難度;HBeAg血清學轉換率低,雖然可在短時間內使HBVDNA轉陰,但很難出現HBe消失或抗體形成的有利局面,若要達到HBV表面抗原轉陰更難;停藥后療效不夠持久,停藥后病情易反彈和復發(fā)等。因此,在服用核苷(酸)類抗病毒藥物時,需密切關注患者依從性問題,包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況,確?;颊咭蚜私怆S意停藥可能導致的風險,提高患者依從性。盡管核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好,但長期使用過程中應密切監(jiān)測肝功能、腎功能、肌酸激酶或乳酸脫氫酶等,一旦出現不良反應,應及時停藥或采取相應措施。
干擾素雖兼具有抗病毒和免疫調節(jié)作用,但其抗病毒作用相對弱,且副作用較多,包括流感樣癥候群、一過性外周血細胞減少(主要表現為中性粒細胞和血小板)、精神異常、自身免疫性疾病、腎損傷、心血管并發(fā)癥、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等。另外,干擾素需要注射給藥,不良反應較明顯,不適用于肝功能失代償者。
由此可見,作為當前乙型肝炎抗病毒治療重要藥物之一的長效干擾素,其總有效率僅為20%~40%,核苷(酸)類似物的耐藥性問題也成為亟待解決的臨床難題。慢性乙型肝炎的治療研究重點應主要在于提高現有藥物單藥或聯(lián)合方案的療效,并繼續(xù)研發(fā)和探索新型治療藥物。
探索
免疫調節(jié)劑胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的一些探索
由于HBV的清除終要靠機體的免疫功能,因而免疫調節(jié)在慢性乙型肝炎治療中可能有其重要的地位。免疫調節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的一個組成部分,但目前尚缺乏療效確切的特異性免疫療法。
胸腺肽是目前常用的免疫調節(jié)藥物,臨床應用的胸腺肽有生物制劑和人工合成2種,已在亞洲為主的30多個國家和地區(qū)使用。胸腺肽α1是含有28個氨基酸的人工合成多肽,具有多種生物學活性,可增強Th1應答、促進淋巴細胞成熟、增加T細胞功能、增加自然殺傷細胞介導的細胞毒作用。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出,胸腺肽α1能增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好,對有抗病毒適應證,但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者,如有條件可用1.6mg胸腺肽α1,每周2次,皮下注射,療程6個月。
臨床研究表明,胸腺肽α1可有效控制HBV感染,提高慢性重癥乙型肝炎患者存活率,改善肝功能,在慢性乙型肝炎治療結束后,胸腺肽α1的病毒清除效應仍在積極積累增加,對慢性乙型肝炎有療效。1993年在美國進行的一項Ⅱ期臨床試驗顯示,胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效與干擾素相近,但療效更持久。1998年一項納入98例患者的胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的臨床試驗表明,接受胸腺肽α1每周兩次1.6mg單藥注射治療,連續(xù)26周可以安全有效地阻止慢性乙型肝炎患者HBV的復制。
胸腺肽作為一種免疫調節(jié)劑,多項探索性研究發(fā)現胸腺肽α1聯(lián)合干擾素、聯(lián)合阿德福韋酯或聯(lián)合泛昔洛韋等治療慢性乙型肝炎能顯著提高抗病毒的療效,安全性良好。根據文獻報道,除注射部位疼痛不適、僅個別患者出現過敏現象或發(fā)熱外,胸腺肽α1的副作用較少,也不會加重肝臟損害。2003年一項針對8項研究,共涉及583例患者的薈萃分析,對比了拉米夫定或拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的療效,結果顯示聯(lián)合用藥組的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正?;?80.2%對68.8%,P=0.01)、病毒學反應率(84.7%對74.9%,P=0.002)和HBeAg血清轉化率(45.1%對15.2%,P<0.00001,圖)顯著優(yōu)于單藥組。因此下一步的研究將主要針對胸腺肽α1與核苷(酸)類抗病毒藥物聯(lián)合治療展開,研究值得深入期待與探索。