近日，The Lancet雜志發(fā)表了一篇名為《A global scientific strategy to cure hepatitis B》（全球治愈乙肝的科學(xué)戰(zhàn)略）。該戰(zhàn)略由國際消除HBV聯(lián)盟（ICE-HBV）提出并推進，與來自五大洲的50多名專家和來自21個國家的HBV研究主要相關(guān)方共同探討，為期2年，終達成共識。戰(zhàn)略的目的是：促進發(fā)現(xiàn)一種安全、可負擔(dān)、可擴展和有效的慢性乙型肝炎治療方法，并在可預(yù)見的未來讓所有人都能獲得！
以下是該戰(zhàn)略的主要內(nèi)容
策略一：在不殺死受感染細胞的情況下治愈乙肝
距HBsAg的初次發(fā)現(xiàn)已過去了50多年。2012年，發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒受體NTCP后，我們“研究乙肝病毒體外感染的復(fù)制周期”的能力徹底革新，促進了新動物模型（用以研究免疫發(fā)病機制）的發(fā)現(xiàn)、以及抗病毒療效的臨床評估。
然而，我們對“HBV復(fù)制周期和宿主免疫應(yīng)答”的理解仍存有重要空白，若將這些空白填補，便可進一步增加病毒復(fù)制周期中可利用的漏洞，并研發(fā)出治療乙肝新方案。
1.建議優(yōu)先考慮清除cccDNA或永久沉默cccDNA轉(zhuǎn)錄的研究
清除cccDNA將是治療慢性HBV感染直接、有效的策略。而目前的抗病毒藥物并不能清除cccDNA——不論在患者體內(nèi)、細胞培養(yǎng)實驗中、還是動物模型中，即使經(jīng)過長期治療，也是如此。所以，必須進一步探索cccDNA合成、動態(tài)平衡和表達（如HBx）的分子機制。
在大部分cccDNA被消除后，可能還需要沉默剩余cccDNA的轉(zhuǎn)錄。必須對HBx、HBc和其他病毒蛋白在控制cccDNA動態(tài)平衡中的作用有更深入的了解。HBx蛋白對cccDNA的表達或動態(tài)平衡至關(guān)重要，因此靶向作用于HBx蛋白，可以實現(xiàn)對cccDNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。
近發(fā)現(xiàn)HBx通過劫持含有E3泛素連接酶的細胞ddb1，以Smc5/6復(fù)合物為靶點進行降解，從而促進cccDNA的轉(zhuǎn)錄。因此，靶向HBx-DDB1結(jié)合相互作用的治療方法也值得研究。
通過RNA干擾可以實現(xiàn)cccDNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控或HBV DNA的整合表達;目前正在進行這方面的工作，取得了可喜的成果。HBV基因組的重疊特性表明，RNA干擾應(yīng)該會阻礙所有HBV轉(zhuǎn)錄本的表達，近的研究表明，來自整合病毒DNA的轉(zhuǎn)錄本的截斷形式也可以作為目標(biāo)。
此外，迫切需要開發(fā)原位、單細胞、單分子、活細胞檢測方法，以使cccDNA的定位和轉(zhuǎn)運可視化。
2.需要新型模型
由于目前所有的實驗?zāi)Ｐ投加芯窒扌裕?span>HBV與HBV相關(guān)病毒之間已出現(xiàn)差異，因此，此前對HBV相關(guān)病毒的研究，可能需要使用HBV和人類肝細胞再次進行確認(rèn)。消除乙肝病毒所需的重點研究如下：
? 發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化方法來量化cccDNA，并研究cccDNA動態(tài)平衡的機制及其生物合成、動態(tài)平衡平衡、結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄控制和降解的影響因素
? 確定HBV感染的機制：研究從病毒進入細胞到cccDNA合成再到穩(wěn)定的所有步驟
? 改進對cccDNA生命周期和病毒-宿主相互作用的研究方法，通過應(yīng)用先進的“組學(xué)”技術(shù)，在全基因組水平上增進對HBV-宿主相互作用的了解，從而揭示消除cccDNA的新作用靶點
? 開發(fā)并驗證新的血清標(biāo)志物（如核心相關(guān)抗原[HBcrAgs]、HBV RNA），作為肝內(nèi)cccDNA活性的可靠生物學(xué)標(biāo)志物
? 開發(fā)用以降解HBV cccDNA的方法
? 開發(fā)預(yù)防cccDNA和HBV DNA轉(zhuǎn)錄的方法
策略二：誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，安全清除HBV感染細胞
HBV免疫調(diào)節(jié)的研究重點：
? 利用現(xiàn)有的免疫干預(yù)手段進行臨床研究
? 確定新生兒、兒童、青少年和成人的不同免疫分子，在清除病毒、持續(xù)抗病毒和免疫應(yīng)答中所扮演的角色
? 確定T細胞衰竭的機制
? 確定B細胞在疾病自然史中的作用，以及如何有效地監(jiān)測它們，用以研究和臨床試驗。
? 研究肝臟微環(huán)境對適應(yīng)性細胞的組成和功能的影響，以及識別血液中能反映肝內(nèi)免疫應(yīng)答的生物學(xué)標(biāo)志物
結(jié)論
現(xiàn)在，正是為全球2.57億乙肝患者研發(fā)出一種安全、可負擔(dān)、廣泛可用的慢性乙肝治療方法的時候。
為實現(xiàn)乙肝病毒治愈——ICE-HBV戰(zhàn)略，需要采取的措施有：
? 增加政府、私人資助機構(gòu)以及慈善捐助者對與治療相關(guān)研究項目的資助。
? 專注于發(fā)現(xiàn)干預(yù)策略，永久減少有效被感染細胞的數(shù)量，或永久抑制這些細胞中的cccDNA，并以此來刺激HBV特異性免疫應(yīng)答、模擬HBV感染的自發(fā)清除。
? 建立標(biāo)準(zhǔn)化的HBV試劑資料庫，以供全球所有研究人員訪問，并開發(fā)出新的HBV感染動物模型。
文獻索引：
Peter A Revill, Francis V Chisari, at al. A global scientific strategy to cure hepatitis B [J]. The Lancet. April 10, 2019.
DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30119-0
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