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世界肝炎日|健康中國，廣生堂科普邀您同行

今年是第九個(gè)世界肝炎日，我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)疾病預(yù)防控制局確定的宣傳主題為：積極預(yù)防，主動(dòng)檢測，規(guī)范治療，全面遏制肝炎危害。

《非一線核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略調(diào)整專家共識》

口服核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎（CHB）重要和有效的方法之一。從抗病毒作用強(qiáng)弱及耐藥方面考慮，國內(nèi)外指南將NAs類藥物分為一線和非一線用藥?！斗且痪€核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略調(diào)整專家共識》主要針對目前正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，如何規(guī)范地調(diào)整為一線NAs類藥物，并強(qiáng)化CHB初始抗病毒治療必須選擇一線NAs類藥物，使患者既可以獲得更好的抗病毒療效，提高患者的依從性，同時(shí)又可避免藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎重要和有效的方法。大量臨床研究和臨床實(shí)踐證明，通過長期抗病毒治療，清除或抑制乙型肝炎病毒，可以明顯改善患者的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，并使肝組織炎癥和纖維化得到緩解或逆轉(zhuǎn)，同時(shí)還可以阻止和延緩疾病進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌，從而改善患者的長期預(yù)后。

自2015年以來，國內(nèi)外肝病學(xué)會(huì)（包括世界衛(wèi)生組織）有關(guān)CHB的防治指南從抗病毒作用強(qiáng)弱及耐藥方面考慮，均推薦恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸丙酚替諾福韋為核苷（酸）類似物類抗病毒藥物治療CHB的一線用藥。

對于使用非一線NAs無效或耐藥的換藥策略，指南已經(jīng)闡述得非常清楚，本共識主要針對目前正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，如何規(guī)范地調(diào)整為一線NAs類藥物。使更多患者既可以獲得更好的抗病毒療效，提高患者的依從性，同時(shí)又可避免藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

非一線NAs經(jīng)治患者治療方案調(diào)整策略

在作出這些建議時(shí)，主要綜合考慮以下幾方面的因素：包括患者的年齡、治療時(shí)間、是否有基礎(chǔ)疾?。阅I病、糖尿病或高血壓等）、目前是單藥治療還是聯(lián)合治療、聯(lián)合治療患者還應(yīng)當(dāng)區(qū)分是初始聯(lián)合還是發(fā)生耐藥后聯(lián)合，或優(yōu)化治療的聯(lián)合。

此外，病毒定量檢測的方法是考核抗病毒治療的重要措施，推薦使用國內(nèi)外公認(rèn)的高度敏感的檢測方法。調(diào)整治療方案的患者包括完全病毒學(xué)應(yīng)答人群（HBV DNA檢測不出）、部分病毒學(xué)應(yīng)答人群（因?yàn)榀熜Р患?，耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高，調(diào)整為一線NAs藥物治療是當(dāng)務(wù)之急）和已經(jīng)或潛在有不良反應(yīng)人群（如年齡較大，有基礎(chǔ)疾病，隨訪監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)等）。

推薦意見共8條，1-3條是針對非一線NAs單藥治療患者，4-8條是針對不同方式的非一線NAs藥物聯(lián)合治療患者。

1. ADV單藥治療患者：由于歷史的原因，ADV單藥用于初治患者為數(shù)不少，其中部分仍在繼續(xù)使用，甚至還有低水平病毒復(fù)制的患者。隨著用藥時(shí)間持續(xù)延長，患者年齡增大，發(fā)生腎臟損害和低磷性骨病的風(fēng)險(xiǎn)增大，價(jià)格優(yōu)勢逐漸消失。建議調(diào)整為恩替卡韋或TAF治療，無腎病風(fēng)險(xiǎn)者也可調(diào)整為TDF。如果使用ADV治療病毒處于可檢測出的患者,需考慮是否有病毒變異及ADV耐藥風(fēng)險(xiǎn), 如果存在ADV耐藥位點(diǎn)變異,應(yīng)優(yōu)選恩替卡韋治療。

2.拉米夫定單藥治療患者：拉米夫定是第一個(gè)臨床應(yīng)用的NAs，臨床使用時(shí)間長，應(yīng)用面非常之廣。單藥治療仍持續(xù)維持病毒學(xué)應(yīng)答的患者也不在少數(shù)，其中有的患者已經(jīng)使用10年以上。盡管如此，這些患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)仍存在，尤其是那些利用敏感方法檢測仍有極低水平病毒復(fù)制的患者。因此建議患者改用恩替卡韋或TDF或TAF治療。

3.替比夫定單藥治療患者：臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐都證實(shí)替比夫定具有較強(qiáng)抑制病毒作用，且治療患者有較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和較好的生育安全性。單藥使用有效并仍維持病毒學(xué)應(yīng)答的患者不在少數(shù)，但耐藥發(fā)生率相對較高。盡管研究證實(shí)優(yōu)化治療可以降低耐藥發(fā)生，但增加了治療成本和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議改用TDF或TAF治療，其中病毒應(yīng)答好的也可以改用恩替卡韋治療。

4. ADV應(yīng)答不佳聯(lián)合拉米夫定治療患者：ADV抑制病毒的作用較弱，單藥治療患者病毒應(yīng)答率較低。應(yīng)答不佳患者聯(lián)合拉米夫定治療是當(dāng)年推薦的一種重要的治療策略，迄今仍有相當(dāng)數(shù)量的患者仍在維持這種治療。由于潛在的腎臟損害和低磷性骨病的風(fēng)險(xiǎn)增大，治療費(fèi)用相對較高，很有必要調(diào)整治療方案。建議改用恩替卡韋或TDF或TAF。其中改用恩替卡韋的患者仍應(yīng)答不佳者可以改用或聯(lián)合使用TDF或TAF；改用TDF或TAF的患者仍應(yīng)答不佳可以聯(lián)合使用恩替卡韋治療。

5.拉米夫定耐藥聯(lián)合ADV治療患者：拉米夫定耐藥發(fā)生率較高，聯(lián)合ADV是當(dāng)年指南推薦的重要挽救治療方法。迄今仍有相當(dāng)數(shù)量的患者在持續(xù)使用這種治療方法。隨著治療時(shí)間延長，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增大，非一線NAs逐漸退出市場可能性增高，調(diào)整這些患者的治療方案勢在必行。建議調(diào)整為TDF或TAF治療。對于年齡較大，伴有高血壓、糖尿病等腎損害風(fēng)險(xiǎn)較大的患者選TAF治療；也可以先改用恩替卡韋治療，并密切觀察，如出現(xiàn)病毒突破再改用TAF。

6.初始拉米夫定聯(lián)合ADV治療患者：由于歷史的原因，曾經(jīng)一段時(shí)間在臨床上對高病毒載量患者初治采用拉米夫定和ADV聯(lián)合治療，并有部分患者持續(xù)治療至今。這些患者并沒有發(fā)生耐藥或應(yīng)答不佳的風(fēng)險(xiǎn)，但他們當(dāng)中有相當(dāng)數(shù)量的患者使用一線NAs藥物單藥治療就能獲得病毒學(xué)應(yīng)答。因此，建議對這些患者調(diào)整為恩替卡韋或TDF/TAF單藥治療。

7.替比夫定耐藥聯(lián)合ADV治療患者：替比夫定治療發(fā)生耐藥或預(yù)防耐藥進(jìn)行優(yōu)化治療，當(dāng)年指南推薦的方法是替比夫定聯(lián)合ADV治療。目前還有相當(dāng)數(shù)量的患者在維持這種治療方法，由于治療成本增高和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增大，建議改用TDF或TAF治療。

8.恩替卡韋聯(lián)合ADV治療仍應(yīng)答不佳患者：由于在既往的治療中治療適應(yīng)證把握不當(dāng)、患者的依從性不好、耐藥發(fā)生處置不及時(shí)等種種原因，導(dǎo)致調(diào)整治療為恩替卡韋聯(lián)合ADV治療后仍應(yīng)答不佳，仍可檢測到低水平的HBV DNA。既往由于藥物可及性等原因，這些患者常常沒有得到更進(jìn)一步的積極治療。當(dāng)前可建議改用恩替卡韋聯(lián)合TDF或TAF治療，對于調(diào)整治療后能持續(xù)維持完全病毒學(xué)應(yīng)答，經(jīng)鞏固治療一段時(shí)間后可以考慮調(diào)整為TDF或TAF單藥治療，并密切隨訪觀察。

總之，一線NAs抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率極低，不良反應(yīng)相對較少。目前在我國無論是原研藥物，還是仿制藥物均有較強(qiáng)的可及性，且價(jià)格低，基本都在醫(yī)保支付范圍。因此建議臨床上除了初始治療患者選一線NAs外，對于正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，根據(jù)患者的具體情況，盡早換用一線NAs類藥物。

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【參考文獻(xiàn)】竇曉光,萬謨彬.非一線核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略調(diào)整專家共識.中華肝臟病雜志,2019,27(5): 343-346.